偏頭痛是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，具有高患病率、高復發(fā)率和高致殘率等特點。部分患者會由間歇性發(fā)作逐漸進展為慢性偏頭痛，嚴重影響生活質(zhì)量。盡管近年來針對CGRP通路的治療取得了重要進展，但其慢性化的分子基礎仍未被完全闡明。三叉神經(jīng)節(jié)（TG）感覺神經(jīng)元是偏頭痛外周痛覺傳入的重要起始部位，其內(nèi)在基因表達程序的持續(xù)重塑被認為是偏頭痛樣疼痛維持的重要基礎。近年來研究提示，除神經(jīng)肽釋放和炎癥反應外，表觀遺傳調(diào)控異常可能也是慢性疼痛形成的重要機制之一。

近日，蘇州大學陶金教授團隊在Cell Reports上在線發(fā)表了題為SETDB2-mediated transcriptional repression of IDE in sensory neurons promotes migraine-like pain behaviors in mice的研究論文。該研究揭示了偏頭痛樣狀態(tài)下，三叉神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元中SETDB2介導的KLF4/IDE/CGRP表觀遺傳調(diào)控軸在偏頭痛樣疼痛維持中的關鍵作用，提示偏頭痛慢性化可能不僅與神經(jīng)肽穩(wěn)態(tài)失衡有關，還與表觀遺傳機制介導的持續(xù)性痛覺敏化相關。

研究人員建立小鼠慢性偏頭痛樣疼痛模型，發(fā)現(xiàn)SETDB2在TG神經(jīng)元中顯著上調(diào)。進一步實驗表明，在TG中定位下調(diào)SETDB2可顯著緩解模型小鼠面部機械痛敏，而在感覺神經(jīng)元中特異性上調(diào)SETDB2則可誘發(fā)偏頭痛樣疼痛行為。這提示，SETDB2并非偏頭痛樣狀態(tài)中的伴隨變化，而是參與疼痛敏化維持的重要調(diào)控分子。在機制層面，作者發(fā)現(xiàn)SETDB2的上調(diào)增加了Ide啟動子區(qū)域抑制性組蛋白修飾H3K9me3的富集水平，限制轉(zhuǎn)錄因子KLF4對Ide轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制IDE表達。IDE下降造成TG局部對CGRP的代謝/清除能力減弱，導致CGRP水平升高，進而促進偏頭痛樣疼痛的維持與加重。SETDB2-KLF4-IDE 轉(zhuǎn)錄軸的這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向療法以及尋找治療偏頭痛的新藥物靶點提供了新的思路。

綜上所述，該項工作揭示了SETDB2是三叉神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元中參與偏頭痛樣疼痛的重要表觀遺傳調(diào)控分子，并闡明了SETDB2通過H3K9me3抑制KLF4介導的Ide轉(zhuǎn)錄，導致IDE下調(diào)及CGRP異常升高，最終促進偏頭痛樣疼痛維持的具體機制。該研究將偏頭痛機制研究從傳統(tǒng)的神經(jīng)肽異常釋放進一步推進到表觀遺傳調(diào)控層面，豐富了偏頭痛慢性化的分子機制，也為相關疾病治療提供了新的潛在靶點。

蘇州大學基礎醫(yī)學院陶金教授為論文通訊作者，蘇州大學附屬第二醫(yī)院張園教授以及附屬第一醫(yī)院于亞峰教授為共同通訊作者。張云美、黃紫彤和孫玉芳為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117201

陶金教授課題組常年招收博士后，研究方向聚焦：偏頭痛的分子調(diào)控/藥物靶點篩選，及疼痛神經(jīng)環(huán)路調(diào)控及機制。蘇州大學待遇優(yōu)厚，提供具有競爭力的薪酬待遇和績效獎勵，熱忱歡迎有志于疼痛研究的優(yōu)秀博士畢業(yè)生加入團隊。

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