無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè) (NIPT) 通過(guò)分析孕婦外周血中的胎兒游離DNA，可高效篩查胎兒21三體 (唐氏綜合征)、18三體、13三體等染色體數(shù)目異常。盡管該技術(shù)已在全球60多個(gè)國(guó)家應(yīng)用，但受限于檢測(cè)成本，多數(shù)地區(qū)仍將其作為血清學(xué)篩查 (MSS) 后的二線方案，或僅針對(duì)高齡等高危孕婦使用，總體覆蓋率在經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高的國(guó)家也僅25%-50%[1-5]，而在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家則更低。NIPT能否成為具備可及性和可負(fù)擔(dān)性的一線普篩方案并得以推廣應(yīng)用，是全球產(chǎn)前領(lǐng)域的重要命題。

2019年7月，河北省在全國(guó)率先啟動(dòng)了全省范圍的免費(fèi)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)民生項(xiàng)目，由華大基因提供技術(shù)支撐。2026年4月6日，國(guó)際知名期刊 Nature Health 發(fā)表了這項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的NIPT一線篩查真實(shí)世界研究成果。研究覆蓋河北省近119萬(wàn)名孕婦，系統(tǒng)性評(píng)估了NIPT在大人群中的篩查性能、相比血清學(xué)篩查的優(yōu)勢(shì)及附加臨床價(jià)值。

Nature Health官網(wǎng)截圖

主要成果

該項(xiàng)目提供了迄今單一地區(qū)最大規(guī)模真實(shí)世界NIPT實(shí)施的研究數(shù)據(jù)，揭示了大人群染色體非整倍體的真實(shí)發(fā)生率。與血清學(xué)篩查對(duì)比分析顯示，NIPT篩查性能領(lǐng)先，可大幅減少97.4%的介入性產(chǎn)前診斷量，節(jié)省醫(yī)療資源的同時(shí)可緩解孕婦焦慮，且更具成本效益優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，該研究首次報(bào)道了孕中期父母年齡對(duì)胎兒非整倍體發(fā)生率的影響，系統(tǒng)展示了NIPT高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果對(duì)多種不良妊娠結(jié)局的潛在預(yù)警價(jià)值。

主要結(jié)論

NIPT可替代傳統(tǒng)血清學(xué)篩查用于染色體非整倍體的一線篩查，河北孕婦NIPT民生項(xiàng)目的成功實(shí)踐，為全球尤其是中低收入國(guó)家和地區(qū)提供了可借鑒的實(shí)施路徑。

01

NIPT篩查的“河北模式”：從47.1%到93.3%的跨越

2019年7月至2022年6月，河北省免費(fèi)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè) (NIPT) 民生項(xiàng)目累計(jì)完成NIPT檢測(cè)118.9萬(wàn)例。篩查覆蓋率從2019年第三季度的47.1%穩(wěn)步提升至2022年第二季度的93.3%，實(shí)現(xiàn)了不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平地區(qū)的均等化全覆蓋。

河北省NIPT民生項(xiàng)目的成功，得益于三大關(guān)鍵舉措：

集中采購(gòu)降低成本，使大規(guī)模孕婦免費(fèi)篩查成為可能；

健全服務(wù)網(wǎng)絡(luò)，統(tǒng)一信息平臺(tái)，確保篩查-診斷-隨訪閉環(huán)管理；

持續(xù)開(kāi)展公眾教育，廣泛提升項(xiàng)目知曉率。

由此建立了NIPT一線篩查全覆蓋的成功模式和路徑，可供其他國(guó)家和地區(qū)參考借鑒。

NIPT、產(chǎn)前診斷及妊娠結(jié)局隨訪流程圖

02

NIPT在不同人群中的檢測(cè)性能：非高齡孕婦貢獻(xiàn)大多數(shù)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)

在所有NIPT高風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告中，70.2%的常見(jiàn)三體高風(fēng)險(xiǎn)和88.0%的性染色體非整倍體高風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自非高齡孕婦，提示了普篩的必要性。

NIPT檢測(cè)21三體的總體靈敏度、特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 (PPV) 分別為99.47%、99.98%和81.76%，在高齡單胎妊娠中PPV達(dá)93.39%，非高齡單胎妊娠中PPV為76.82%。NIPT檢測(cè)18三體、13三體、45,X、47,XXX、47,XXY和47,XYY的PPV分別為63.73%、17.30%、25.75%、65.59%、78.32%和63.95%。表明NIPT總體上檢測(cè)性能良好。

不同妊娠年齡單胎和雙胎常見(jiàn)三體綜合征的NIPT檢測(cè)性能

03

NIPT與血清學(xué)篩查對(duì)比：性能領(lǐng)先，基本實(shí)現(xiàn)“天下無(wú)唐”

NIPT與同地區(qū)的MSS相比具有顯著的優(yōu)勢(shì)，以21三體的篩查為例。

檢測(cè)性能：NIPT的PPV為81.76%，而MSS的PPV僅為2.37%；

產(chǎn)前診斷需求：NIPT每篩查10萬(wàn)人需128例產(chǎn)前診斷，MSS需4,958例產(chǎn)前診斷，NIPT顯著減少侵入性操作和孕婦焦慮；

確診結(jié)果：NIPT每篩查10萬(wàn)人確診79例，MSS確診56例；

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益：NIPT每防控一例患兒需花費(fèi)76,194美元，MSS需花費(fèi)71,477美元。

值得強(qiáng)調(diào)的是，通過(guò)NIPT篩查，河北省已基本實(shí)現(xiàn)“天下無(wú)唐”目標(biāo)——每10萬(wàn)例活產(chǎn)新生兒中唐氏兒不足1例。

04

父母年齡對(duì)胎兒非整倍體發(fā)生率的影響：父親年齡同樣不可忽視

胎兒染色體非整倍體發(fā)生率總體為0.345%，其中21三體、18三體、13三體的發(fā)生率分別為0.105%、0.026%、0.005%；性染色體非整倍體 (SCA) 中，47,XXY、45,X、47,XYY和47,XXX的發(fā)生率分別為0.056%、0.043%、0.039%和0.034%。

以往研究表明母親高齡是胎兒染色體非整倍體發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，本研究首次系統(tǒng)分析了父母雙方年齡對(duì)胎兒染色體非整倍體發(fā)生率的影響，結(jié)果表明：父母年齡對(duì)21三體的發(fā)生率有較強(qiáng)影響。

• 父母雙方均高齡 (≥35歲) 時(shí)，胎兒發(fā)生21三體的風(fēng)險(xiǎn)為父母雙方均非高齡的4.31倍；

• 僅父親或僅母親高齡時(shí)，胎兒發(fā)生21三體的風(fēng)險(xiǎn)則為父母雙方均非高齡的1.9倍；

而性染色體非整倍體發(fā)生率與父母年齡的關(guān)聯(lián)較弱，僅在47,XXX中觀察到父母雙高齡時(shí)風(fēng)險(xiǎn)升高至2.02倍，提示產(chǎn)前遺傳咨詢應(yīng)同時(shí)考慮父母雙方年齡。

各類(lèi)胎兒染色體非整倍體發(fā)生率隨母親年齡增長(zhǎng)的變化情況

父母年齡與胎兒21三體及性染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

05

NIPT高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)多種不良妊娠結(jié)局發(fā)生的提示：不僅是篩查信號(hào)，更是早期預(yù)警

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)NIPT高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行了全程妊娠結(jié)局隨訪，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要現(xiàn)象：NIPT假陽(yáng)性 (即篩查提示胎兒高風(fēng)險(xiǎn)但實(shí)際正常) 的孕婦，其出現(xiàn)死胎的風(fēng)險(xiǎn)是低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的2.83倍，出現(xiàn)小型脆弱新生兒 (包括早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒) 的風(fēng)險(xiǎn)是低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的1.49倍。而拒絕接受產(chǎn)前診斷的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦上述風(fēng)險(xiǎn)更高，相比于低風(fēng)險(xiǎn)孕婦其出現(xiàn)死胎和小型脆弱新生兒的風(fēng)險(xiǎn)分別為7.58倍和1.85倍。

這表明NIPT高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果本身可能成為胎盤(pán)功能異?；虿涣既焉锝Y(jié)局的早期預(yù)警信號(hào)。

假陽(yáng)性及未接受產(chǎn)前診斷的NIPT高風(fēng)險(xiǎn)病例中不良妊娠結(jié)局的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)情況

本研究表明，由政府全額資助的NIPT一線篩查策略可在孕婦全人群層面實(shí)現(xiàn)可及性和可負(fù)擔(dān)性，與血清學(xué)篩查相比具有顯著優(yōu)勢(shì)，其高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果具有不良妊娠結(jié)局的早期預(yù)警價(jià)值，即使最終證實(shí)為假陽(yáng)性，也可能預(yù)警多種不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，需要加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)以保障母嬰健康。同時(shí)，NIPT篩查“河北模式”為全球尤其是中低收入國(guó)家和地區(qū)提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。

華大基因作為該項(xiàng)目的技術(shù)支撐單位，將持續(xù)推動(dòng)精準(zhǔn)產(chǎn)前篩查技術(shù)的普及與創(chuàng)新，讓更多家庭受益于前沿基因科技，攜手全球合作伙伴，讓優(yōu)質(zhì)、可及的產(chǎn)前篩查服務(wù)惠及每一個(gè)角落，為健康中國(guó)與全球母嬰健康貢獻(xiàn)核心力量。

河北省婦幼保健中心劉靜主任、河北省母嬰基因與健康產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院吳蒙、何思捷、楊林峰為論文共同第一作者；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院全國(guó)婦幼衛(wèi)生監(jiān)測(cè)辦公室朱軍教授、云南省第一人民醫(yī)院朱寶生教授、河北省人民醫(yī)院高健教授、河北省母嬰基因與健康產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院趙立見(jiàn)研究員、張建國(guó)研究員為論文共同通訊作者。

*研究嚴(yán)格遵守科研倫理規(guī)范，已通過(guò)倫理審查和人類(lèi)遺傳資源行政許可，原始樣本、數(shù)據(jù)保留在中國(guó)境內(nèi)。

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*本文來(lái)源于“華大醫(yī)學(xué)”微信公眾號(hào)

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