PD-(L)1多抗時代，CTLA-4成了最關鍵的那張牌

CTLA-4是人類首個成功成藥的免疫檢查點靶點，由此開啟了腫瘤免疫治療的大幕。

2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了James P. Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們通過抑制負性免疫調節機制開創癌癥免疫療法的貢獻。早在1996年，Allison團隊便首次系統性證實CTLA-4是T細胞活化過程中的關鍵“剎車”分子，并提出通過抗體阻斷CTLA-4可以解除這種抑制信號，重新激活機體對癌細胞的免疫攻擊[1]。

這一理論最終催生了首個免疫檢查點抑制劑（ICI）藥物——伊匹木單抗于2011年獲批上市，標志著腫瘤免疫治療時代的正式到來。然而，第一代CTLA-4藥物在驗證療效的同時，也暴露出劑量限制性毒性等問題。高效與高毒幾乎成為這一靶點的“雙面標簽”。在過去十年中，CTLA-4更多是以“搭檔”的身份出現在PD-(L)1聯合治療方案或雙/多抗藥物設計中，成為強化免疫應答的重要一環。但如何在保留其強效抗腫瘤活性的同時，實現更安全、更精準的調控，始終是這一靶點迭代的核心命題。

去年10月，2025年諾貝爾生理學或醫學獎表彰三位免疫學家關于調節性T細胞（Treg細胞）外周免疫耐受機制的研究，CTLA-4的研發熱度也再次走向高潮。近日，基石藥業公開了PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009的專利，揭示了其創新設計，為CTLA-4這一經典靶點提供了新的藥物開發思路。借此契機，我們也可以重新審視CTLA-4在腫瘤免疫治療中的定位，以及圍繞這一靶點的研發邏輯如何在爭論與實踐中不斷演進。

CS2009的抗體結構（來源：WO2026067794）[2]

CTLA-4：腫瘤免疫治療繞不開的關鍵開關

想要理解CTLA-4靶點在抗腫瘤藥物開發中的重要性，首先需要全面了解CTLA-4在免疫系統中的角色。

CTLA-4主要在效應T細胞和調節性T細胞（Treg細胞）上表達，與共刺激受體CD28共享同一組配體——B7分子（CD80/CD86），但二者觸發的信號截然相反。前者與之結合后“踩下免疫剎車”，抑制T細胞激活和增殖；而后者與之結合后則“踩下免疫油門”，促進T細胞激活和增殖[3,4]。這種競爭關系構成了免疫系統調控的第一道關鍵開關。

CTLA-4和CD28與B7的結合[5]

更為復雜的是，Treg細胞上的CTLA-4還可通過跨內吞作用（trans-endocytosis）直接從抗原呈遞細胞（APC）表面“拿走”B7分子，從源頭削弱T細胞獲得共刺激信號的機會[6,7]。也就是說，CTLA-4不僅自己踩剎車，還會拆掉別人的油門。

這些特性使得CTLA-4成為了腫瘤免疫治療的重要靶點，但也注定了以它為靶點的藥物開發不會是一道簡單的選擇題。

伊匹木單抗和替西木單抗兩款抗腫瘤CTLA-4藥物已經在臨床研究中持續證實，靶向抑制CTLA-4有著顯著的臨床價值，并且可作為其他腫瘤免疫療法的強力搭檔。

PD-1+CTLA-4的組合策略最為成熟。這一組合最突出的益處在于療效的持久性。臨床研究顯示，在PD-L1≥1%非小細胞肺癌（NSCLC）人群中，PD-1+CTLA-4組合療法的中位緩解持續時間（DOR）長達23.2個月，遠超化療組（6.2個月）和PD-1單藥組（15.5個月）[8]；在肝細胞癌（HCC）人群中，這一組合的中位DOR更是長達34.3個月，遠超樂伐替尼或索拉非尼組（12.9個月）[9]。

持久的緩解最終可以轉化為更高的生存獲益。CTLA-4藥物與PD-1藥物聯用時，可以延長不同類型腫瘤患者的總生存期（OS）[10,11]。

（醫藥魔方整理）

更重要的是，PD-1+CTLA-4組合療法具有強大的“拖尾效應”及去化療潛力。在CheckMate227研究中，無論PD-L1表達水平如何，納武利尤單抗+伊匹木單抗方案均可提高NSCLC患者的長期生存獲益[12]，并且是當前為數不多能夠為PD-L1<1%人群帶來持久獲益的無化療方案。

CheckMate227研究6年隨訪數據

然而，顯著療效的另一面是高毒性的隱憂——對免疫系統的過度激活可能會導致不可控的免疫相關不良反應（irAE），這一矛盾推動著新一代CTLA-4藥物向更精細化調控方向演進。

天花板未至，CTLA-4有不同玩法

CTLA-4的臨床價值已被第一代藥物充分驗證，但療效背后的毒性問題，也使得“高效低毒”成為了新一代CTLA-4藥物開發的核心目標。

這一轉變首先源于學術界對CTLA-4抗腫瘤機制認知的深化。圍繞CTLA-4究竟如何發揮抗腫瘤作用，兩種主流假說逐漸成形：①抗體占據CTLA-4后，阻止其與B7配體結合，從而解除其對T細胞的抑制，使得CD28能夠正常傳遞T細胞活化信號，促進T細胞激活和增殖；②Treg細胞在腫瘤微環境（TME）中富集，具有抗體依賴性細胞毒性（ADCC）作用的抗體，可能通過召喚自然殺傷（NK）細胞等“援軍”清除Treg細胞，從而瓦解免疫抑制屏障。

伊匹木單抗最初基于“信號阻斷”邏輯設計，但后續研究揭示，Treg細胞清除機制也參與其中——其IgG1結構的Fc片段天然具備ADCC作用[13,14]。這一發現直接推動了后續CTLA-4抗體設計方向的分化，形成了兩條相對清晰的技術路線。

路線一選擇保留甚至強化ADCC作用，并輔以空間限制手段[15,16]降低外周毒性。這一派的核心思路是“保留殺傷力，但限定作戰范圍”。例如Gotistobart通過pH選擇性設計使抗體在酸性的TME環境中優先發揮作用，從而靶向清除TME內的Treg細胞，同時保留TME外CTLA-4活性，降低全身副作用。不過，其3級及以上治療相關不良事件（TRAE）發生率高達42.2%[17]，提示精準把控TME內外選擇性這條路線仍然有不小的優化空間。

來源：BioNTech JPM 2026大會PPT

路線二則選擇弱化或者舍棄ADCC功能，通過多抗或多靶點設計實現功能重構。這一派不再依賴直接清除Treg細胞，而是通過阻斷CTLA-4信號并結合空間選擇性策略，阻止Treg細胞正常發揮免疫抑制功能，功能上起到類似清除Treg細胞的效果。卡度尼利單抗[18,19]和Volrustomig[20]等PD-1/CTLA-4雙抗藥物都屬于這一思路的實踐。

（醫藥魔方整理）

兩條路線并無絕對優劣之分，但回應的是同一個問題：如何在激活免疫與控制毒性之間找到更優解。在尚未摸到天花板之前，哪一條路徑能夠率先給出令人信服的臨床答案，仍有待驗證。

CS2009的三靶設計：一種新的平衡嘗試

在上述技術路線演進的背景下，基石藥業的PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009提供了一個頗具特色的設計案例。該藥物并非簡單地在ADCC功能上做“加減法”，而是試圖通過多靶點協同架構，在空間選擇性與功能分配上構建一套新的平衡機制。

從結構來看，CS2009是一種“2+1+1”不對稱三特異性抗體：PD-1臂和CTLA-4臂均為單價scFv結構，VEGF臂則為雙價Fab結構。此外，Fc片段雖來源于人IgG1骨架，但通過引入LALA突變（L234A/L235A）完全沉默了ADCC效應功能。

該設計的第一個關鍵點在于VEGF臂的引入。CS2009對VEGF-A具有強結合力，通過與VEGF-A二聚體交聯形成聚集體，增強藥物對PD-1/CTLA-4共表達免疫細胞的結合親和力，使其能夠優先結合這類細胞。在此基礎上，CS2009的免疫檢查點抑制活性得到大幅提升，能夠有效重新激活腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的免疫功能并促進其增殖。這種基于TME特征的錨定策略，不僅顯著增強了腫瘤靶向性，也為減少全身暴露提供了落點。

來源：基石藥業2025年報PPT

第二個關鍵點，或許也是更具巧思的設計，在于CTLA-4端的單價低親和力結構。背后的邏輯在于，CTLA-4與CD28都通過與B7配體的雙價結合發揮生物學功能，而CS2009的CTLA-4臂為單價結構，在外周環境中無法完全阻斷B7分子與CTLA-4的相互作用，從而在一定程度上維護了外周免疫穩態，有效降低了全身副作用風險。而在TME中，借助VEGF臂實現的局部靶點富集，CS2009對CTLA-4的結合力得以恢復，免疫激活功能并未被犧牲。

來源：基石藥業2025年報PPT

這一設計得到了細胞水平實驗數據的支持。在CTLA-4單陽性外周T細胞上，CS2009無法阻斷B7與CTLA-4的相互作用，但能強效阻斷PD-1/CTLA-4雙陽性細胞的信號傳導，并且阻斷能力顯著優于PD-1+CTLA-4聯用方案。

來源：基石藥業2024年報PPT

這種設計思路可以概括為——不追求在每一個位點都“打滿”，而是讓藥物在該發揮作用的地方集中火力，在不該干預的地方適度退讓。

早期臨床數據為其設計理念提供了初步驗證。在I/O經治、驅動基因（AGA）陰性的二線及后線NSCLC患者中，CS2009單藥治療的客觀緩解率（ORR）達到25%，疾病控制率（DCR）為58%，展現出克服PD-(L)1耐藥的潛力。而在更具挑戰性的一線治療場景中，PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者經CS2009單藥治療后，ORR高達90%，DCR更是達到100%。這組數據雖樣本量有限，但信號強度足以引起關注。

CS2009的抗腫瘤活性并不局限于肺癌。在其他被視為“冷腫瘤”的瘤種中，CS2009單藥同樣展現出了治療潛力。在非透明細胞腎細胞癌（nccRCC）患者中，ORR達到40%，DCR達到100%；在軟組織肉瘤（STS）患者中，ORR為33.3%，DCR為66.7%。這些跨癌種數據為CS2009今后擴大適用范圍提供了可能性。

安全性方面的數據或許更能體現CS2009的設計初衷。臨床數據顯示，CS2009組患者的3級及以上TRAE發生率僅為23%，3級及以上irAE發生率僅為12.4%，3級及以上VEGF相關TRAE的發生率更是低至4.4%。更重要的是，在臨床試驗中未觀察到傳統CTLA-4+PD-(L)1方案中頻發的嚴重毒性。

當然，需要審慎指出的是，這些數據來自早期臨床階段，樣本量和隨訪時間均有限，其最終的獲益-風險比仍有待大規模臨床研究的檢驗。而這一步已在推進中——基石藥業決定在今年啟動全球多中心III期臨床試驗，重點布局NSCLC、結直腸癌（CRC）、小細胞肺癌（SCLC）等適應癥，加速其全球開發進程。

結語

CTLA-4藥物的研發進化史是科學界對免疫系統認知不斷深化并修正的過程。從最初簡單地“解除剎車”，到探索如何在TME內外實現精細調控，CTLA-4的開發邏輯已從強力激活免疫逐步演變為精準重塑免疫平衡。

在多抗技術與蛋白工程日趨成熟的當下，CTLA-4正在經歷第二輪進化。CS2009以三靶協同和單價低親和力設計給出了自己的解法，早期數據令人鼓舞，但最終答案仍需在更大規模的臨床驗證中揭曉。

對于CTLA-4這一經典靶點而言，故事遠未結束，而是剛剛翻到更精彩的章節。

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[1] Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade.Science. 1996; 271(5256):1734-1736. doi:10.1126/science.271.5256.1734.

[2] https://patentscope2.wipo.int/search/en/WO2026067794

[3] CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995; 182 (2):459–465. doi:10.1084/jem.182.2.459.

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[5] Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013; 13(4):227-242. doi: 10.1038/nri3405.

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[11] Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular

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