Nature背靠背 | 從發育到退行-為何大腦最“聰明”的神經元最先倒下？

近期一系列重要的論文都對不同生理病理條件下大腦皮層上層的CUX2+神經元表示出強烈的關注：為什么多種神經退行性疾病中包括多發性硬化[1]，長期慢性腦損傷的遠動員[2]，AD患者的大腦皮層[3]中特定類型的神經元（CUX2+）缺失或者表現出相對于其它類型神經元會在基因表達水平的高度變化[4]或者為何CUX2+神經元表觀遺傳修飾方面產生重大的改變[5]？這些神經科學的核心問題，正在被一條逐漸清晰的主線所串聯：DNA損傷與修復能力，決定神經元的命運。

近日，由加州大學舊金山分校、劍橋大學和西達-賽奈醫學中心組成的聯合團隊在Nature雜志上背靠背發表了兩項最新研究Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair和DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation，這兩項最新研究將這一機制從大腦發育延伸至疾病退行，揭示了皮層上層神經元（Layer 2/3, L2/3）的“先天脆弱性”來源。

進化的代價：皮層擴張背后的“基因組壓力”

在人類等哺乳動物的進化過程中，大腦皮層第2/3層（L2/3）神經元經歷了顯著擴增[6]。這類以CUX2表達為標志的神經元，承擔皮層之間的長程連接，是高級認知功能的重要結構基礎[7]。然而，這種進化優勢并非沒有代價，在胚胎發育階段，神經前體細胞需要經歷快速而劇烈的增殖過程，伴隨顯著的代謝壓力提升與活性氧（ROS）的持續積累，從而對DNA產生長期沖擊，尤其誘發雙鏈斷裂等嚴重損傷。在這一背景下，該研究揭示轉錄因子ATF4在維持基因組穩定中發揮“守門人”的關鍵作用。

ATF4不僅是經典的應激響應調控因子，還直接調控多種DNA損傷修復相關基因（包括CIRBP、UBA52和EBF1），從而構建出一條核心修復通路：ATF4 → CIRBP → ATM激活 → DNA雙鏈斷裂修復。其中，CIRBP的作用尤為關鍵，它決定了DNA損傷應答核心激酶ATM能否被有效磷酸化并穩定募集至損傷位點，從而維持修復過程的持續性。

當ATF4功能受損時，這一修復軸被打斷，進而引發一系列連鎖反應：DNA損傷在神經前體細胞中迅速積累，誘導p53依賴性的細胞死亡，最終導致CUX2? L2/3神經元發育受阻。進一步地，在發育階段下調ATF4下游DNA損傷應答（DDR）相關基因，同樣可以復現L2/3皮層變薄的表型。

這些結果共同表明：L2/3神經元的產生，對高效DNA修復能力具有異常依賴性。值得注意的是，這一機制也與近期發表于 Nature 的研究相呼應——在對弓頭鯨長壽及抗腫瘤特性的分析中，CIRBP同樣被強調為DNA雙鏈斷裂修復中的關鍵調控因子[8]。

從發育走向疾病：同一脆弱性的再現

如果說發育階段揭示了這類神經元的“高風險屬性”，那么疾病階段則呈現了其不可回避的“現實后果”。在多發性硬化（MS）患者中，研究者觀察到一組高度一致的病理特征：皮層灰質L2/3顯著變薄，CUX2? L2/3神經元發生選擇性丟失，同時伴隨DNA損傷水平顯著升高。值得注意的是，這一表型在多種小鼠模型（包括脫髓鞘模型和全皮層炎癥模型）中均被穩定復現，提示這種易損性并非偶然，而是由內在機制所“預設”。進一步的分子分析顯示，L2/3神經元中DNA損傷應答（DDR）相關分子（如NORAD）顯著上調，暗示這些細胞長期處于一種“高負荷修復狀態”。這也引出了一個關鍵問題：炎癥為何能夠如此精準地“命中”這一特定神經元群體？研究通過在小鼠腦內持續誘導干擾素-γ（IFN-γ）表達，模擬慢性神經炎癥環境，直接建立了炎癥與DNA損傷之間的因果聯系。在該模型中，CUX2? L2/3神經元內活性氧（ROS）水平顯著升高，DNA損傷進一步加劇，最終導致神經元數量減少。然而，與之形成鮮明對比的是，髓鞘結構及其相關蛋白（如MBP、Casper）并未出現明顯變化。這一近似“定向打擊”的效應表明：炎癥并非隨機破壞，而是在放大特定神經元的內在脆弱性。

將這些發現整合，可以提煉出一條貫穿發育與疾病的統一邏輯：DNA損傷負擔×修復能力=神經元命運

其動態過程可概括為：

·發育期：高復制壓力→ 依賴高效DNA損傷修復（DDR）

·成熟期：炎癥與代謝壓力→ 再次觸發DNA損傷

·疾病期：修復能力失衡→ 導致選擇性神經元退變

這一框架為多種神經系統疾病提供了統一解釋基礎，包括多發性硬化、阿爾茨海默病、自閉癥以及精神分裂癥等。

長期以來，神經退行性疾病的干預策略主要集中于免疫調控或異常蛋白聚集。然而，這項研究提示，一個可能被低估但更為基礎的方向是：直接提升神經元的DNA修復能力。例如，增強ATF4通路活性、穩定ATM信號或降低氧化應激水平。

或許，真正決定疾病進程的關鍵，并不是“拯救所有神經元”，而是優先保護那一小群最關鍵、也最脆弱的神經元。

加州大學舊金山分校助理研究科學家夏文龍分別為兩篇論文的獨立第一作者和共同第一作者(Laura Morcom為共同一作)，加州大學舊金山分校Stephen P. J. Fancy 教授和英國劍橋大學和美國洛杉磯西達-賽奈醫學中心David H. Rowitch 教授為兩篇論文的通信作者。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10290-4

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10310-3

參考文獻：

1.Schirmer, L., et al., Neuronal vulnerability and multilineage diversity in multiple sclerosis. Nature, 2019. 573(7772): p. 75-82.

2.Butler, M., et al., Repeated head trauma causes neuron loss and inflammation in young athletes. Nature, 2025. 647(8088): p. 228-237.

3.Wang, H.V., et al., pTDP-43 levels correlate with cell type-specific molecular alterations in the prefrontal cortex of C9orf72 ALS/FTD patients. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025. 122(9): p. e2419818122.

4.Velmeshev, D., et al., Single-cell genomics identifies cell type-specific molecular changes in autism. Science, 2019. 364(6441): p. 685-689.

5.Liu, Z., et al., Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer's disease progression and cognitive resilience. Cell, 2025. 188(18): p. 4980-5002 e29.

6.Lui, J.H., D.V. Hansen, and A.R. Kriegstein, Development and evolution of the human neocortex. Cell, 2011. 146(1): p. 18-36.

7.Heyer, D.B., et al., Verbal and General IQ Associate with Supragranular Layer Thickness and Cell Properties of the Left Temporal Cortex. Cereb Cortex, 2022. 32(11): p. 2343-2357.

8.Firsanov, D., et al., Evidence for improved DNA repair in the long-lived bowhead whale. Nature, 2025. 648(8094): p. 717-725.

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！