Sci Adv |?邢毅團隊開發基于長讀長RNA測序的罕見病診斷利器

全球約有 3 億人受到罕見病的困擾，這些疾病往往導致嚴重的健康問題、早期死亡以及沉重的經濟負擔 。盡管臨床檢測已廣泛普及，但 New England Journal of Medicine 報道，只有不到 30% 的罕見病患者能夠獲得分子診斷【1】，凸顯了對更先進診斷工具的迫切需求 。

針對這一嚴峻挑戰，2026年4月16日，美國 費城兒童醫院（ Children ’ s Hospital of Philadelphia ）邢毅教授團隊 及合作者 在Science Advances上發表了文章Targeted long-read RNA sequencing for rare disease diagnosis and variant interpretation，推出了針對罕見病診斷的靶向長讀長RNA 測序及數據解讀平臺—— STRIPE （Sequencing Targeted RNAs Identifies Pathogenic Events）。盡管全外顯子（WES）和全基因組測序（WGS）已普及， 但大量患者 仍面臨診斷瓶頸， 重要 原因 之一 是 DNA 測序難以解讀 基因組 變異 對RNA的影響 。STRIPE 通過對全長轉錄本的高分辨率 分析 ，能夠識別標準檢測手段無法發現的致病事件，為深陷“診斷奧德賽 （diagnostic odyssey） ”的患者帶來了曙光 。

該平臺的核心優勢在于其與 TEQUILA-seq 技術【2】的深度整合 。 長讀長RNA 測序以往因 通量受限 成本高昂限制了其在臨床的普及，而 TEQUILA-seq 利用等溫鏈置換擴增技術，自主合成大量低成本 核酸 捕獲探針，將單個樣本的 靶向長讀長 RNA 測序成本降低至約 100 美元 ，且能輕松覆蓋數百個至上千個目標基因 。這種經濟高效的方法使 科研及臨床人員 能針對特定罕見病 相關的致病基因 （如 先天性糖基化障礙或線粒體病 ）進行“超深度”測序， 在保持轉錄本異構體定量準確性的同時， 極大提升了對低表達致病基因的檢測能力， 使其具備了臨床大規模部署的實用價值 。

除了 診斷價值 ，STRIPE 還揭示了 基因組 變異致病的新機制：供體剪接位點變異會激活隱蔽的 內含子多聚腺苷酸化（ Intronic Polyadenylation , IPA） 位點，導致轉錄本截斷 。這一發現為 U1 snRNP 對 抑制轉錄本截斷的“遠程控制”（telescripting）功能【3】提供了直接 的醫學 遺傳學證據 。這類變異導致的轉錄本截斷在傳統的 短讀長RNA 測序中常被誤判為 可變剪接位點或內含子保留 ，而 STRIPE 的全長轉錄本測序能力則清晰展現了致病 的 分子機制 。

在對 88 名受試者的 研究 中，STRIPE 成功解決了多個長達十年的診斷難題 。 例如，在 ALG1 基因相關的 一個先天性糖基化障礙 病例中，由于該基因存在多個高度相似的偽基因，標準測序無法準確 分析 ，而 STRIPE 利用 長讀長RNA 測序成功識別了致病基因及變異。

目前，STRIPE 平臺 已在 費城兒童醫院的多個臨床 部門 中應用于 500 多名患者 ，成為該醫院 “組學計劃”（Omics Initiative）的重大成 果 。 費城兒童醫院創立于1855年，是北美第一所兒童醫院，在 罕見病 及精準醫學領域享有盛譽。 STRIPE 平臺 從“基因診斷到致病機制再到靶向治療”的橋梁作用， 不僅大大提升了罕見病診斷和變異解讀的能力，也 為反義寡核苷酸（ASO）等精準療法提供了設計依據。

這一成果凝聚了邢毅教授在轉錄組學及計算生物學領域二十五年的科研探索 。其科學生涯始于 2001-2006 年在 美國加州大學洛杉磯分校（ UCLA ） 攻讀博士期間 ，基于第一代轉錄組技術EST測序 奠定的 “剪接圖”（ S plicing G raph） 理論 基礎。在 此 階段，他于 2004 年發表了從序列片段中重建 轉錄本 異構體的 “多重組裝問題”（Multiassembly Problem） 論文【4】；隨后在 2006 年提出了用于 轉錄本 異構體 定量 的 “異構體 EM 算法”（ I soform EM A lgorithm）【5】。這些模型捕捉了可變剪接 及轉錄本異構體 的組合復雜性， 成為高通量RNA測序及 轉錄組分析的理論 及算法 基石 。 邢毅教授 團隊 其后在 2014 年發布 基于短讀長RNA測序的可變剪接 通 用分析 工具 rMATS【6,7】， 2023 年推出 高度通用且低成本的靶向長讀長RNA測序技術 TEQUILA-seq【2】，為開發 STRIPE 構筑了 技術積累 。2026 年 STRIPE 的發布，完成了從最初的 發展計算 理論 ， 到構建全球通 用 工具，再到解決生命 醫學 一線臨床難題， 跨越了 二十五 年 、 四代轉錄組技術 的科學 歷程 ， 成為 計算生物學向精準醫學轉化的 一個標志性成果 。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady9895

制版人： 十一

參考文獻

1. Wojcik, M.H., Lemire, G., Berger, E., Zaki, M.S., Wissmann, M., Win, W., White, S.M., Weisburd, B., Wieczorek, D., Waddell, L.B. et al. (2024) Genome Sequencing for Diagnosing Rare Diseases.N Engl J Med, 390, 1985-1997. PMC11350637.

2. Wang, F., Xu, Y., Wang, R., Zhang, B., Smith, N., Notaro, A., Gaerlan, S., Kutschera, E., Kadash-Edmondson, K.E., Xing, Y. and Lin, L. (2023) TEQUILA-seq: a versatile and low-cost method for targeted long-read RNA sequencing.Nat Commun, 14, 4760. PMC10409798.

3. Kaida, D., Berg, M.G., Younis, I., Kasim, M., Singh, L.N., Wan, L. and Dreyfuss, G. (2010) U1 snRNP protects pre-mRNAs from premature cleavage and polyadenylation.Nature, 468, 664-668. PMC2996489.

4. Xing, Y., Resch, A. and Lee, C. (2004) The multiassembly problem: reconstructing multiple transcript isoforms from EST fragment mixtures.Genome Res, 14, 426-441. PMC353230.

5. Xing, Y., Yu, T., Wu, Y.N., Roy, M., Kim, J. and Lee, C. (2006) An expectation-maximization algorithm for probabilistic reconstructions of full-length isoforms from splice graphs.Nucleic Acids Res, 34, 3150-3160. PMC1475746.

6. Shen, S., Park, J.W., Lu, Z.X., Lin, L., Henry, M.D., Wu, Y.N., Zhou, Q. and Xing, Y. (2014) rMATS: robust and flexible detection of differential alternative splicing from replicate RNA-Seq data.Proc Natl Acad Sci U S A, 111, E5593-5601. PMC4280593.

7. Wang, Y., Xie, Z., Kutschera, E., Adams, J.I., Kadash-Edmondson, K.E. and Xing, Y. (2024) rMATS-turbo: an efficient and flexible computational tool for alternative splicing analysis of large-scale RNA-seq data.Nat Protoc, 19, 1083-1104.

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