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混合、重疊、Rhupus傻傻分不清

病例情況

患者，陳某某，女，74歲，主訴：“反復多關(guān)節(jié)腫痛17年余”。

■現(xiàn)病史：17年余前無明顯誘因出現(xiàn)雙肘關(guān)節(jié)、雙肩關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫痛伴活動受限，多次就診外院，診斷“類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）”，予藥物治療（具體不詳），癥狀緩解。此后關(guān)節(jié)腫痛癥狀反復發(fā)作，逐漸累及雙腕關(guān)節(jié)、雙手掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)，伴活動受限，晨僵，活動近1小時后可緩解，伴進行性關(guān)節(jié)腫脹變形。期間未遵醫(yī)囑用藥及系統(tǒng)診療。

7年前再發(fā)雙肩關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙手掌指關(guān)節(jié)腫痛，并出現(xiàn)腰骶部、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)酸痛，活動時加劇，不能行走，伴低熱，無皮疹，無口腔潰瘍，無脫發(fā)，無光過敏，無口干、眼干，就診我科。

■查IgG：26.80g/L，C3：0.55g/L↓，C4：0.10g/L，血沉（ESR）：120mm/h，類風濕因子陽性，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）：6.8U/ml，ANA（熒光）：核顆粒型陽性（1:1000）↑，抗ds-DNA抗體（熒光）：陽性，抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RO-52陽性，診斷為重疊綜合征RA系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）繼發(fā)性干燥綜合征。

予“甲潑尼龍、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷”等治療原發(fā)病，好轉(zhuǎn)后出院，后未規(guī)律服藥，未規(guī)律診治。

5年前再發(fā)多關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵，活動受限，予“甲潑尼龍、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷”治療原發(fā)病，后未規(guī)律服藥，未規(guī)律診治，關(guān)節(jié)腫痛反復發(fā)作。

2年前出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)間斷游走性疼痛，左側(cè)髖關(guān)節(jié)脹痛，消瘦，于我院住院治療，予“甲潑尼龍、羥氯喹治療原發(fā)病及抑酸護胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療”，癥狀緩解后出院，出院后未規(guī)律服藥。

1周前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢浮腫，伴雙踝關(guān)節(jié)腫痛，伴惡心嘔吐，食入即吐，納差，食少，乏力，寐可，小便調(diào)，大便三日未排。近1月來體重減輕2kg。再次入院。

■既往史：10年前因雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛、不能行走，就診于外院，診斷為“雙側(cè)股骨頭壞死”，予“雙側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”，術(shù)順（具體不詳），恢復尚可。

■入院查體：T：36.3℃ P：63次/分 R：20次/分 BP：123/66mmHg。雙髖外側(cè)可見一長約10cm陳舊性手術(shù)疤痕。右手尺偏畸形，雙踝關(guān)節(jié)壓痛，雙足跖趾關(guān)節(jié)外翻畸形，雙下肢重度凹陷性浮腫。

■輔助檢查：

類風濕因子（RF）：596.00IU/ml↑，抗CCP抗體、抗角蛋白抗體（AKA）：正常。

抗核提取物抗體（ENA譜）測定+抗核抗體(ANA)測定：ANA（熒光1:1000）：核均質(zhì)+胞漿顆粒陽性↑，ANA（熒光1:>1000）：核均質(zhì)陽性↑，抗R0-52抗體：33.00陽性，抗SSA抗體：55.00強陽性，抗SSB抗體：67.00強陽性，抗核小體抗體：62.00強陽性，抗組蛋白抗體：14.00弱陽性。抗雙鏈DNA抗體（ElisA測定）：2.776S/CO陽性。

■體液免疫檢查：免疫球蛋白IgA：4.87g/L↑，免疫球蛋白IgM：3.85g/L↑，免疫球蛋白IgG：16.50g/L↑，補體C3：0.58g/L↓。

■血細胞分析：白細胞計數(shù)：3.0*109/L↓，淋巴細胞數(shù)：0.5*109/L↓，嗜酸性粒細胞數(shù)：0.0*109/L↓，淋巴細胞百分率：15.5%↓，紅細胞計數(shù)：2.68*1012/L↓，血紅蛋白量：64.0g/L↓，紅細胞壓積：0.191l/L↓，平均紅細胞體積：71.1fl↓，平均紅細胞血紅蛋白含量：23.8pg↓。

C反應(yīng)蛋白（CRP）：54.93mg/L↑，紅細胞沉降率測定(ESR)：>140mm/h↑

■直接抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）：陽性↑，直接抗人球蛋白試驗（IgG+C3）：Coombs試驗（抗C3d）：陽性↑。

■生化全套：鉀2.98mmol/L↓，白蛋白18.3g/L↓，甘油三酯2.25mmol/L↑，總膽固醇8.25mmol/L↑，低密度脂蛋白5.15mmol/L↑，高密度脂蛋白0.82mmol/L↓。

D-2聚體：4.99mg/L，纖維蛋白原7.37g/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物：13.22mg/L。

■尿液分析+尿沉渣定量：蛋白質(zhì)：3+↑，余正常。腎臟損傷指標：微白蛋白691mg/L，微白蛋白/CREA 149.99mg/mmol。

24小時尿蛋白定量：4.094g↑，24小時微白蛋白2375mg↑。

■手掌DR+膝關(guān)節(jié)DR+足DR：

1、雙手、雙足及雙膝關(guān)節(jié)多關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松，RA？請結(jié)合病史、臨床及相關(guān)檢查。

2、雙手第1掌腕關(guān)節(jié)退行性骨關(guān)節(jié)病。

3、雙足踇外翻畸形。

4、雙膝關(guān)節(jié)退行性變。

雙手正位片DR：

圖1.雙手第1掌腕關(guān)節(jié)對合欠佳，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化，雙手近側(cè)部分掌指關(guān)節(jié)間隙稍變窄，雙手諸骨骨密度減低，以關(guān)節(jié)周圍為著。

雙足正位片DR：

圖2.雙足踇趾外翻畸形，與第2趾部分重疊，雙足諸骨骨密度減低，以關(guān)節(jié)周圍為著。

■肺部CT：

1.右肺上葉、下葉小結(jié)節(jié)，部分較前片相仿，建議隨診。

2.左肺上葉局限性肺氣腫；右肺及左肺下葉散在慢性炎癥。

3.雙側(cè)胸腔少量積液，心包少量積液。

4.掃及雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)伴鈣化灶，請結(jié)合甲狀腺超聲檢查。

■全腹CT：

1.考慮慢性膽囊炎伴膽囊多發(fā)結(jié)石；膽總管中下段多發(fā)結(jié)石伴肝內(nèi)外膽管擴張。

2.右腎囊腫可能，建議必要時增強掃描。

3.盆腔少量積液；腹部腸系膜脂肪密度稍增高，腹壁皮下周圍軟組織水腫。

4.掃及雙髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后改變。

心臟彩超：二尖瓣反流（輕度），主動脈瓣反流（輕度），三尖瓣反流（輕度），左室舒張功能減退。

骨密度測定：骨量減少。

入院SLE活動度指數(shù)（SLEDAI）評分為10分。RA 28關(guān)節(jié)疾病活動性（DAS28）評分4.16分。

?主要診斷：

1、Rhupus綜合征 狼瘡性腎炎 腎病綜合征 自身免疫性溶血性貧血 中度貧血 繼發(fā)性干燥綜合征

2、低鉀血癥

入院后治療甲潑尼龍足量誘導緩解、嗎替麥考酚酯（MMF）抑制免疫、羥氯喹調(diào)節(jié)免疫，氯沙坦鉀降尿蛋白，補鉀、補充人血白蛋白、改善微循環(huán)、預(yù)防血栓及阿法骨化醇軟膠囊、碳酸鈣D3片預(yù)防骨質(zhì)疏松及抑酸、保護胃黏膜等治療。

RA重疊SLE究竟是什么疾病？如何治療？

RA是一種以侵蝕性、對稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性全身自身免疫性疾病，后期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞畸形，功能喪失。RA多發(fā)于中年女性，血清中可有RF、抗CCP抗體陽性。

SLE是以T、B淋巴細胞過度活化、產(chǎn)生多種自身抗體和形成免疫復合物沉積為發(fā)病特點，導致靶器官損害，可累及全身多系統(tǒng)的自身免疫病，多發(fā)于育齡期女性。

本例患者反復多關(guān)節(jié)腫痛17年余，累及多關(guān)節(jié)，根據(jù)1987年ACR RA分類診斷標準，符合：

1）晨僵；

2）≥3個關(guān)節(jié)區(qū)的關(guān)節(jié)炎；

3）手關(guān)節(jié)炎；

4）對稱性關(guān)節(jié)炎；上述癥狀均持續(xù)6周以上。

5）血清RF陽性；

6）影像學改變，故RA可確診。

同時該患者根據(jù)1997年ACR SLE分類診斷標準：

1）ANA陽性；

2）免疫學異常：抗ds-DNA抗體陽性；

3）血液學疾病：自身免疫性溶血性貧血、Coombs試驗陽性；

4）腎臟病變：尿蛋白：4.094g/24h＞0.5g/24h；

5）胸膜積液，故SLE可確診。

綜上所述，結(jié)合此例患者的病史、癥狀體征及輔助檢查，可明確診斷RA合并SLE。RA和SLE重疊，又稱Rhupus綜合征，即RA和SLE的特征同時出現(xiàn)在同一患者身上,可表現(xiàn)為RA或SLE先起病，二者間隔病程長短不等，多見于女性[1]。根據(jù)細胞因子分泌模式和生物學功能，CD4+T細胞可分為Th1和Th2兩大類，Th1/Th2失衡參與了多種自身免疫病的發(fā)病，目前研究表明Th2異常活化在SLE發(fā)病中占優(yōu)勢，而Th1在RA發(fā)生中更占主導[2,3]，因此Rhupus綜合征并不常見。

李正芳等[4]通過回顧性分析21例Rhupus綜合征患者發(fā)現(xiàn)：

（1）Rhupus綜合征多以RA起病且RA表現(xiàn)較SLE表現(xiàn)嚴重；

（2）多以圍絕經(jīng)期女性或閉經(jīng)女性為主，其發(fā)病可能與性激素水平的變化有關(guān)；

（3）Rhupus綜合征中SLE相關(guān)表現(xiàn)中腎損害相對少見，但間質(zhì)性肺病的發(fā)生率較高；

（4）出現(xiàn)SLE表現(xiàn)與RA起病的間隔時間約為10年。

本文此例患者，女，74歲，圍絕經(jīng)期以RA起病，確診RA 10年后出現(xiàn)SLE特異性自身抗體不能用RA解釋，符合SLE分類標準，與李正芳等[4]報道相符，但此次該患者以狼瘡腎炎、腎病綜合征復發(fā)入院，與李正芳等[4]報道不一致，考慮與該患者長期未規(guī)范治療，未規(guī)律服藥導致病情惡化有關(guān)。

Rhupus綜合征確診后可使用中小劑量的糖皮質(zhì)激素及傳統(tǒng)DMARDs（甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、雷公藤等）藥物控制病情進展，抑制骨破壞。國外有學者報道嗎替麥考酚酯和環(huán)孢素A治療Rhupus綜合征有效[5,6]。Piga M等[7]、Andrade-Ortega L等[8]研究提示，利妥昔單抗是治療難治性Rhupus綜合征的一種安全有效的藥物。對于甲氨蝶呤無效的Rhupus綜合征，用阿巴西普（abatacept）治療可能是有效的[9]。

關(guān)于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）治療Rhupus綜合征的療效結(jié)果不一，有研究顯示TNF-α雖能夠成功治療RA，但對Rhupus綜合征及SLE效果不佳，甚至可能加重病情[10]，但一項前瞻性開放試驗研究表明，TNF-α治療Rhupus綜合征具有良好的療效，可以減少糖皮質(zhì)激素的劑量，并且在難治性關(guān)節(jié)炎的患者中也具有肯定的療效[11]。

Rhupus綜合征病例具有較大異質(zhì)性，臨床癥狀表現(xiàn)復雜，目前臨床報道多以個案為例，治療方案暫缺乏大樣本的RCT研究。

本例Rhupus綜合征患者以RA多關(guān)節(jié)腫痛起病，病程中以反復多關(guān)節(jié)腫痛發(fā)作為典型臨床特征，故既往治療方案多采用甲氨蝶呤、來氟米特、白芍總苷、羥氯喹控制病情，因患者長期未規(guī)律服藥及診治，導致雙手、雙足多關(guān)節(jié)畸形，后出現(xiàn)SLE特異性抗體符合SLE分類標準，故診斷Rhupus綜合征。

此次病情復發(fā)以腎病綜合征為典型表現(xiàn)入院，SLEDAI評分10分，提示SLE病情活動，而患者此次入院無明顯關(guān)節(jié)腫痛，RA病情尚穩(wěn)定（DAS28評分較高考慮中度貧血導致血沉明顯升高有關(guān)），故此次調(diào)整治療方案為甲潑尼龍足量誘導緩解，MMF抑制免疫，羥氯喹調(diào)節(jié)免疫等治療后雙下肢浮腫較前減退，雙踝關(guān)節(jié)腫痛較前緩解，復查白蛋白、血紅蛋白較前上升，目前患者已出院，門診隨診中。

小結(jié)

（1）當RA患者出現(xiàn)SLE典型臨床表現(xiàn)如蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫發(fā)或特異性自身抗體如抗ds-DNA抗體、抗SM抗體陽性及抗心磷脂抗體陽性；SLE患者存在類風濕結(jié)節(jié)，高滴度RF、抗CCP抗體及RA典型的關(guān)節(jié)放射學改變，需考慮Rhupus綜合征的存在[12]。此時應(yīng)及時完善診斷RA、SLE的相應(yīng)輔助檢查及病史采集、查體等，早期診斷，詳細評估病情后制定針對性治療方案，密切隨診，避免靶器官損害。

（2）Rhupus綜合征可能導致重要臟器損害及關(guān)節(jié)破壞，其預(yù)后與臟器受累有關(guān)，一般認為其預(yù)后較單純SLE好，但較單純RA差，SLE與RA的治療方案雖有相似，但具體治療仍存在一定差異，因此Rhupus綜合征患者應(yīng)定期監(jiān)測病情活動相關(guān)指標，判斷是以SLE還是RA病情活動為主，及時調(diào)整治療方案進行針對性治療，有利于改善患者預(yù)后。

資料來源：

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本文來源：醫(yī)學界風濕免疫頻道

責任編輯：葉子

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