華人科學家Science：增強癌癥免疫療法，突破口找到了

常規1型樹突狀細胞（cDC1s）對于CD8 T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應至關重要。然而，cDC1s在腫瘤微環境中可能會出現功能障礙，而決定cDC1s在癌癥中發揮正常功能與功能障礙的機制仍不清楚。

來源：Science

近日，發表在Science雜志上的一項研究中，來自St. Jude Children’s Research Hospital的一個科學家團隊揭示了腫瘤是如何使免疫“守衛”細胞（樹突狀細胞）失效的：腫瘤會通過降低樹突狀細胞的線粒體活性來削弱其功能，從而阻止抗腫瘤免疫反應的形成。該研究同時還表明，增強樹突狀細胞的線粒體功能能夠增強抗腫瘤免疫反應，并提高現有免疫療法的療效。

“我們發現，腫瘤會改變樹突狀細胞的線粒體代謝，從而削弱其激活免疫系統對抗癌癥的能力。”領導該研究的Hongbo Chi博士說道。

Hongbo Chi, PhD,St. Jude Department of Immunology chair.（來源：St. Jude Children’s Research Hospital）

樹突狀細胞能夠向消滅腫瘤的免疫細胞發出信號并激發其活性，這是抗腫瘤免疫反應的關鍵環節。然而，在營養匱乏的腫瘤微環境中，樹突狀細胞的線粒體活性會逐漸喪失。這種損失會導致樹突狀細胞功能失調，并削弱人體對抗腫瘤的免疫防御能力。

為應對這種情況，研究人員在臨床前小鼠模型中將具有高線粒體活性的樹突狀細胞引入腫瘤部位，恢復了免疫原性活性，并改善了對腫瘤的控制效果。

為了確定他們的研究結果是否有助于提高現有免疫療法在荷瘤小鼠中的療效，研究人員將擁有高線粒體活性的樹突狀細胞與免疫檢查點阻斷療法的聯合應用與單獨使用其中任何一種療法的治療效果進行了比較。結果顯示，聯合治療療效最為顯著，不僅能夠有效減緩或阻止腫瘤生長，且在延長生存期方面遠優于單藥治療。

為了測試這種聯合療法的長期效果，研究人員在數月后讓接受過治療的小鼠暴露于新的腫瘤。結果發現，這些小鼠也阻止了新腫瘤的生長，這表明持久、長期的免疫記憶已成功建立。

為了更好地理解線粒體功能與樹突狀細胞之間的關系，研究人員考察了受腫瘤微環境所影響的關鍵代謝途徑，并發現了一個由兩種蛋白質（即OPA1和NRF1）組成的信號軸，該信號軸能夠調節線粒體與細胞核之間的“通訊”。在腫瘤發展過程中，這兩種蛋白在樹突狀細胞中的表達水平顯著降低。在腫瘤內部，該回路的下調作用就像是一個代謝開關，實際上是在向細胞發出一種信號，表明其正處于能量危機之中，從而促使樹突狀細胞停止執行其非必需功能，包括免疫活性功能。

線粒體代謝和信號傳導調節cDC1的抗腫瘤反應（來源：Science）

“我們的這些發現進一步證實了樹突狀細胞在癌癥免疫反應中的核心作用。通過研究其在腫瘤微環境中的線粒體功能，我們已經為如何改進下一代免疫療法提供了理論依據。” Hongbo Chi博士說道。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6582

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