【Angew. Chem. Int. Ed.】苯胺可以直接Suzuki偶聯！關鍵還安全！

苯胺經亞硝酸鹽（NO??）重氮化生成的重氮鹽（ArN??）不穩定且易爆炸，需嚴格低溫儲存（<5°C），阻礙其廣泛應用。傳統Suzuki偶聯需預先分離重氮鹽，導致官能團耐受性受限（如氨基雜環、醛基等易被氧化）。而利用硝酸鹽通過單電子還原生成NO?，二聚為N?O?后歧化為NO??和NO?（重氮化試劑），避免重氮鹽積累，提升安全性。

本文報道了一種以硝酸鹽作為重氮化試劑的苯胺脫氨型Suzuki-Miyaura偶聯反應（SMC），該反應首次將過渡金屬催化與基于硝酸鹽的重氮化學相結合。通過亞硫酸氫鹽和硼酸的協同還原硝酸鹽作用，實現了氧化重氮化與低價態過渡金屬氧化還原轉化的同步進行。該反應采用低危險性、易獲取的原料和試劑。相較于傳統基于重氮鹽的Suzuki-Miyaura偶聯，通過硝酸鹽還原實現苯胺的原位氧化策略具有更優異的官能團耐受性。

條件優化（Table 2 & Scheme 2）

配體選擇：缺電子配體L1（三(4-三氟甲基苯基)膦）效果最優（產率69%），富電子配體（如PPh?）易被氧化失活。

鈀源：Pd(OAc)?與Pd(dba)?（Pd?）效果相近，支持傳統Pd?-Pd??催化循環。

還原劑：NaHSO?（產率69%）優于Na?SO?（6%）和Na?S?O?（無產物），因其緩慢釋放SO?，平衡還原與氧化步驟。

添加劑：HBF?和MeOH促進轉金屬化，缺酸條件產率下降50%。

最佳條件：苯胺（1a）、對氟苯硼酸（2a）、TBANO?（硝酸試劑）、NaHSO?（還原劑）、HBF?/MeOH（添加劑）、Pd(OAc)?/L1（催化劑）、丁腈溶劑、115°C。

底物范圍

苯胺多樣性：基于電子效應，富電子苯胺（如鄰羥基苯胺）產率較低（3m, 17%），缺電子（如對乙酰基基苯胺）產率較高（3g 72%）。對于取代位點的不同，鄰位取代（3h, 3i, 3l）及多取代（3e, 3f）苯胺均可反應。復雜分子，如磺胺多辛（3j, 71%）、氨基魯米特（3o, 40%）、達蘆那韋衍生物（3p, 52%）等藥物分子成功偶聯。

硼酸適用性：缺電子硼酸優于富電子硼酸。含鹵素（3d）、醛基（3c）的硼酸可參與反應，但硝基（-NO?）或硫醇（-SH）基團導致副反應。

克級合成：磺胺多辛（5 mmol規模）以2.5 mol%催化劑負載量獲得同等產率（68%）。與傳統方法對比安全性高，避免重氮鹽分離，降低爆炸風險。官能團耐受性高，兼容醛基（3c）、仲醇（3p）、邁克爾受體（3k）等敏感基團。底物范圍首次實現氨基雜環（如3n）及復雜藥物分子的直接芳基化。

機理研究

硝酸還原路徑驗證：控制實驗表明，單獨NaHSO?/TBANO?無NO?生成，需HBF?或硼酸提供酸性環境促進SO?釋放（UV-Vis檢測NO?，IR檢測N?O）。苯胺與Pd?競爭實驗顯示，重氮化速率高于Pd?氧化，確保催化循環可行性。

催化循環：1、氧化加成：Pd?與瞬時生成的芳基重氮鹽（ArN??）反應，生成陽離子Pd??中間體（A）。2、轉金屬化：硼酸與HSO??的酸堿作用促進Pd??-Ar與硼酸的配體交換，形成Pd??-硼酸復合物（B）。3、還原消除：復合物B經還原消除生成偶聯產物，Pd??還原為Pd?完成循環。

副反應路徑：硼酸自偶聯（檢測到聯苯副產物）及L1氧化為膦氧化物（PO）消耗試劑，需過量投料。

通過硝酸鹽還原策略，本研究成功將低毒重氮化學與鈀催化Suzuki-Miyaura偶聯結合，實現了苯胺的直接脫氨基芳基化。該策略利用亞硫酸氫鹽與硼酸的協同還原作用，在酸性介質中瞬時生成重氮中間體，避免了傳統方法的重氮鹽積累問題。機理研究表明，缺電子配體L1和HBF?/MeOH添加劑通過穩定陽離子鈀中間體，促進了轉金屬化步驟。該方法在復雜藥物分子修飾中展現出優異的官能團耐受性和實用性，為安全、高效的偶聯反應提供了新思路。

《Nitrate Reduction for Deaminative Suzuki-Miyaura Coupling of Anilines 》

https://doi.org/10.1002/anie.202504012