PNAS?|?徐志剛團隊發現Rbm24基因可變剪接調控靜纖毛發育及聽覺轉導

毛細胞作為聽覺 感受器細胞， 負責 將負載聲音信息的機械能信號轉換為電信號 ，即機械-電轉換（mechano-electrical transduction，MET） 。毛細胞上表面有 多根 以 微絲 為骨架的 細胞突起稱為 靜纖毛（stereocilia） ，排列成 高度不同的階梯狀 模式，MET離子通道就位于較低排靜纖毛頂部。當靜纖毛在聲音的作用下向較高排方向偏轉時，MET通道通透性增加 ，陽離子內流，毛細胞去極化產生感受器電位 ，完成機械能信號向電信號的轉換。靜纖毛發育及維持受到嚴格調控，其形態、結構的異常是聽力損失亦即耳聾的重要原因。

RNA結合蛋白在轉錄后水平調控基因表達 ，影響靶RNA的可變剪接、穩定性、定位及翻譯效率等 。 山東大學生命科學學院徐志剛團隊在前期工作中發現RNA結合蛋白RBM 24 調控 Cdh 23 等靶RNA的可變剪接或穩定性，從而影響了靜纖毛發育和聽覺轉導（ Wang et al, 2023 J Cell Physiol ；Li e t al, 2024 PNAS ）。

近 日，徐志剛團隊在PNAS發表了題為 Alternative splicing of the Rbm24 gene is essential for cochlear hair cell stereocilia integrity and hearing function in mice 的研究論文， 報道了 Rbm24 基因 自身的 可變剪接 產生長、短兩個蛋白亞型，影響不同靶RNA的可變剪接或穩定性， 在靜纖毛發育和聽覺轉導過程中發揮了至關重要的作用。

研究團隊發現 Rbm 24 基因4號外顯子受到可變剪接的調控。該外顯子中的終止密碼子會導致蛋白翻譯提前終止，因此包含4號外顯子的剪接本產生一個較短的RBM 24 蛋白亞型。RBM24蛋白長亞型含有一個RNA結合域（RRM）和一個丙氨酸富集域（ARD），而RBM24蛋白短亞型只包含一個RNA結合域。進一步研究顯示RBM 24 長亞型可促進 Rbm24 基因4號外顯子的可變剪接，減少長亞型自身的表達，表明RBM 24 的水平受到非常精細的調控。

為了探討 Rbm 24 基因可變剪接的生理意義，研究團隊構建了敲除 Rbm 24 基因4號外顯子的基因敲除小鼠。敲除小鼠表現出先天性耳聾，且耳聾程度隨年齡增加而逐漸加重。掃描電鏡結果顯示敲除小鼠靜纖毛發育異常，隨后出現靜纖毛的整體丟失及毛細胞的大量死亡。與此相應，轉錄組測序顯示多個編碼重要靜纖毛蛋白的RNA可變剪接或表達水平在敲除小鼠耳蝸中顯著改變。進一步的研究表明RBM 24 長亞型和短亞型盡管含有相同的RNA結合域，但可以結合不同的靶RNA并調控其可變剪接或穩定性。

在 Rbm24 基因4號外顯子敲除小鼠中，伴隨著編碼RBM24短亞型的mRNA的減少，RBM24長亞型的表達水平相應增加。因此，研究團隊接下來利用一個基因敲入小鼠模型檢測了在小鼠毛細胞中過表達RBM 24 長亞型對靜纖毛發育和聽覺轉導的影響。研究結果表明過表達RBM 24 長亞型顯著影響靜纖毛發育，導致嚴重的先天性耳聾。轉錄組測序顯示多個編碼重要靜纖毛蛋白的RNA可變剪接或表達水平在敲入小鼠耳蝸中顯著改變。值得注意的是，轉錄組測序顯示耳聾基因 Strc 是RBM 24 長亞型蛋白的一個新的靶RNA。 Strc 編碼的蛋白定位于外毛細胞靜纖毛頂部，對維持靜纖毛穩定性非常重要。在RBM 24 長亞型過表達小鼠中， Strc 的可變剪接和穩定性改變，定位于靜纖毛頂部的STRC蛋白顯著減少，最終導致靜纖毛形態發生異常。

綜上，本文表明Rbm24基因的自調控可變剪接在靜纖毛發育及聽覺轉導中發揮重要的作用，并揭示了其背后的調控機制。這一工作拓寬了我們對RNA結合蛋白調控聽覺轉導的認識，為我們進一步理解相關耳聾發生機制提供了重要信息。

https://doi.org/10.1073/pnas.2531564123

制版人： 十一

參考文獻

1. Wang Y, et al. RBM24 is required for mouse hair cell development through regulating pre-mRNA alternative splicing and mRNA stability.J Cell Physiol.2023 May; 238(5):1095-1110.

2. Li N, et al. Disruption of Cdh23 exon 68 splicing leads to progressive hearing loss in mice by affecting tip-link stability.Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Mar 5;121(10):e2309656121.

3. Sun C, et al. Alternative splicing of the Rbm24 gene is essential for cochlear hair cell stereocilia integrity and hearing function in mice.Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Apr 21;123(16):e2531564123.

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