吳妮 | 撰文

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AACR 2026年會已然落幕。

這場匯聚超過兩萬名參會者、接收逾7400篇摘要的國際盛會，集中展示了全球腫瘤基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究及早期藥物開發(fā)的最新成果。

如果要形容ADC在AACR上的火熱程度，有一件事足以證明：在大會第二天，ADC區(qū)域的過道悄無聲息地被拓寬了一倍。作為藥明合聯(lián)（WuXi XDC）載荷-連接子化學(xué)部高級總監(jiān)，Jack Yang在現(xiàn)場親眼見證了這一幕。

“頭一天還不是這樣。每一條過道都是一樣寬的，只容幾個人并排走，但ADC區(qū)域的壁報前尤為擁擠，堵得水泄不通，想湊近拍一下數(shù)據(jù)都難，更別說跟講者搭話了。會務(wù)方連夜把通道擴寬一倍，人還是很多，大家目光聚在同一張數(shù)據(jù)圖上，熱烈討論的聲音此起彼伏。整場的熱度，仿佛都聚在了這里。”

而被壓縮空間的，是那些傳統(tǒng)療法和基礎(chǔ)研究的報告。很多基礎(chǔ)研究的成果，也許未來會很有價值。但AACR的參會者大多來自工業(yè)界，他們行色匆匆，有限的時間只能留給眼下最熱的，與自己研究方向相關(guān)的項目。那些需要更長時間來驗證的研究成果，自然就被冷落了。

這或許也是當(dāng)下全球生物制藥行業(yè)的一個縮影。

本次AACR年會上，中國創(chuàng)新藥的表現(xiàn)再次創(chuàng)下歷史新高。超過100家中國藥企參會，來自中國的摘要高達(dá)866篇，占比約7.5%，位居全球第二，涵蓋ADC、雙抗、CAR-T、小分子靶向等方向，其中ADC藥物就有92款。

然而，興奮歸來，港股醫(yī)藥指數(shù)卻在大跌。

ADC：”舊“概念 新數(shù)據(jù)

與去年及往屆AACR相比，Jack感覺今年偶聯(lián)藥領(lǐng)域沒有特別大的變化。“更多的是一種熱度的延續(xù)和深入：在過去那些被視為很創(chuàng)新的領(lǐng)域里，如今能看到更成熟的臨床數(shù)據(jù)了。”

XDC領(lǐng)域的熱點，其實一直在逐年擴展，“X”可以是everything。前幾年大家卷的是HER2、Trop2這些熱門靶點。近些年，明顯能看到向更細(xì)分適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)向，同時分子設(shè)計上也更多考慮耐藥性的解決方案。

去年在芝加哥召開的AACR會議上，雙載荷ADC大范圍亮相，首次成為業(yè)界的一個普遍關(guān)注點。AOC（抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物）、ARC（抗體-放射性核素偶聯(lián)物）、PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）、DAC（降解劑-抗體偶聯(lián)物）這些modalities也在前幾年逐步進(jìn)入視野。今年，此類相關(guān)藥物研發(fā)成果的展示，無論在數(shù)量上、還是在研究的深度上，相比去年都已有所增加。

“如果要挑一個今年ADC領(lǐng)域最大的亮點，我認(rèn)為是ADC有效載荷（payload）的多樣化。以前聊ADC，基本跳不出細(xì)胞毒性payload，比如MMAE、DXd等。但今年，非細(xì)胞毒性的有效載荷明顯增多，各種蛋白酶抑制劑開始登場，包括廣受關(guān)注的KRAS抑制劑，PARP抑制劑等。我們看到用KRAS抑制劑做偶聯(lián)藥物的成果演講，有比較豐富的臨床前數(shù)據(jù)。此類設(shè)計既克服了KRAS小分子本身的局限性，也規(guī)避了傳統(tǒng)細(xì)胞毒性ADC較強的毒副作用。”Jack回憶道。

另外比較引人注意的，是安領(lǐng)科生物發(fā)布的PD-L1/B7-H3/VEGF三特異性ADC，以及Araris Biotech的三載荷ADC ARC-401，都算得上是比較大膽的設(shè)計方向。

當(dāng)XDC的結(jié)構(gòu)越來越復(fù)雜，核心挑戰(zhàn)也越來越突出——如何在血液循環(huán)系統(tǒng)中保持穩(wěn)定，減少脫靶毒性，同時應(yīng)對耐藥性。通過合理控制ADC上搭載的有效載荷分子的活性和當(dāng)量，來平衡ADC的有效性和安全性，這是大家都在孜孜以求的方向。而對鏈接子（linker）的要求，也因此在不斷提高。

“我們現(xiàn)在常說的第三代、第四代ADC，核心側(cè)重點其實在于定點偶聯(lián)和穩(wěn)定性可控，可控意味著可以根據(jù)不同藥學(xué)目的（therapeutic context ), 比如適應(yīng)癥、載荷的分子結(jié)構(gòu)和作用機制，來調(diào)節(jié)鏈接子的穩(wěn)定性，而不是一味追求其復(fù)雜性和新穎性。同時，有效載荷的多樣性也不只是換花樣，而是要以拓展治療窗口、提高安全性和療效為目標(biāo)。”

Jack介紹，以雙抗雙載荷ADC為例，它對鏈接子的性質(zhì)要求更高。既要適配復(fù)雜的雙抗結(jié)構(gòu)，又要保證嚴(yán)苛的化學(xué)穩(wěn)定性。在確保親水性的同時，還得避免分子間的聚集。這些問題在雙抗雙載荷ADC的語境下需要更細(xì)致的探索，并基于實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到解決。由于雙載荷ADC在同一ADC分子上攜帶兩種不同作用機制的載荷，研究者就需要根據(jù)不同載荷分子的活性和毒性，采取相應(yīng)的鏈接子化學(xué)設(shè)計。只有這樣，才能更好地發(fā)揮協(xié)同效益或加合效應(yīng)，同時保證后期CMC生產(chǎn)的穩(wěn)定性。

經(jīng)歷過二十多年躬身參與十幾種小分子藥物的研發(fā)，以及mAb和ADC偶聯(lián)藥、偶聯(lián)疫苗的開發(fā)工作，Jack一直有一個觀點，只要能解決疾病領(lǐng)域的未竟之需，我們不一定要做出非常復(fù)雜的ADC藥物，“Small is beautiful”。

中國藥企的創(chuàng)新版圖

在今年的AACR上，中國ADC資產(chǎn)在鏈接子穩(wěn)定性、工藝成熟度、技術(shù)平臺等方面展現(xiàn)出的競爭力，已經(jīng)反映在了臨床數(shù)據(jù)中，正在得到扎實的驗證。

“當(dāng)然，我們不能保證每一個管線最終都能成為獲批上市的藥物。但通過各家公司在不同靶點、不同分子設(shè)計上的持續(xù)探索，行業(yè)能夠回答越來越多的問題。而隨著這些問題被逐一厘清，一定會涌現(xiàn)出真正優(yōu)秀的產(chǎn)品，解決患者的實際需求。”Jack說道。

除了ADC，T細(xì)胞銜接器（TCE）藥物在集中涌現(xiàn)，靶點選擇不再局限于CD3，開始向更多腫瘤相關(guān)抗原拓展。

以PD-1為基礎(chǔ)的雙抗、三抗研究以及聯(lián)合治療方案也在繼續(xù)。與以往集中在非小細(xì)胞肺癌、胃癌等大瘤種不同，今年AACR上，中國雙抗/多抗的研究瞄準(zhǔn)了胰腺導(dǎo)管腺癌（康方）、MSS型結(jié)直腸癌（君實）、頭頸部鱗癌（百濟(jì)）等存在顯著未滿足需求的領(lǐng)域。這種差異化布局，有助于在擁擠的IO賽道中突圍。

療效數(shù)據(jù)方面，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利聯(lián)合化療一線治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌，取得了33.9%的ORR和96.4%的DCR，局部晚期患者的中位OS達(dá)到23.4個月。君實生物的PD-1/VEGF雙抗JS207聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，ORR達(dá)67.7%；JS207聯(lián)合JS007（CTLA-4）一線治療肝細(xì)胞癌，較高劑量隊列的ORR達(dá)71.4%。安全性總體可控，不良事件以1-2級為主。

不過，百濟(jì)神州的研究提示，在替雷利珠單抗基礎(chǔ)上加用抗TIM-3或抗LAG-3抗體并未帶來額外臨床獲益，這說明聯(lián)合療法的篩選也并不容易。

小分子靶向藥物方面也有突破性進(jìn)展。恒瑞醫(yī)藥的SHR-RAS001和貝達(dá)藥業(yè)的BPI-585771作為pan-RAS抑制劑入選LBA，向“不可成藥”靶點發(fā)起挑戰(zhàn)；翰森制藥的HS-10504（第四代EGFR TKI）針對C797S耐藥突變，在400 mg QD劑量下，客觀緩解率（ORR）達(dá)到52.9%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.6個月，填補了三代TKI耐藥后的治療空白。此外，百濟(jì)神州的BGB-24714作為新型口服IAP拮抗劑，屬于凋亡通路的小分子，也展現(xiàn)了合成致死策略的潛力。

總體來看，中國藥企的創(chuàng)新版圖已經(jīng)鋪開，每個方向上都有一批值得關(guān)注的分子在推進(jìn)。

熱鬧又冷靜

AACR上展示的管線，大多是處于IND-Enabling階段或臨床早期的潛力項目。藥企選擇在這個節(jié)點披露，恰恰因為這些數(shù)據(jù)最能體現(xiàn)研發(fā)平臺的底蘊和實力。而背后的一個重要目的，就是尋找潛在的BD機會。

但是相比前兩年的“掃貨式”BD，Jack觀察到趨勢正在發(fā)生變化。越來越多的大型跨國藥企不再盲目擴張管線，而是更有針對性地尋找能夠補齊自身治療領(lǐng)域短板的資產(chǎn)。比如，有些企業(yè)本身沒有ADC管線，就會非常明確地去篩選相應(yīng)的候選藥物，以補充自己的治療圖譜。

從海選變成精選，對被挑選的藥企來說競爭可能更加激烈，像PD-1/VEGF雙抗那樣被整個賽道帶飛的可能性在減少。但這無疑是更理性的做法，也是一種良性的市場發(fā)展。

與此同時，市場對BD的態(tài)度也在悄然變化。過去，一筆授權(quán)合作就能點燃情緒，現(xiàn)在大家更關(guān)心的是后續(xù)的臨床執(zhí)行力，真實數(shù)據(jù)能否兌現(xiàn)以及商業(yè)化前景。

今年AACR落幕后，壁報前的熱鬧反映到股市上卻是大跌，“利好出盡”又一次上演。

接下來，5月底的ASCO年會更聚焦臨床腫瘤學(xué)的診療實踐與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，也會有臨床后期的數(shù)據(jù)被披露。

比較值得關(guān)注的兩個：科倫博泰將在ASCO口頭報告中公布其TROP2 ADC聯(lián)合K藥對比K藥單藥、一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC的三期研究完整數(shù)據(jù)。康方生物的合作伙伴Summit Therapeutics將公布HARMONi-6研究的總生存期數(shù)據(jù)。這項中國三期研究評估其PD-1/VEGF雙抗聯(lián)合化療對比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌。雖非直接對標(biāo)K藥的HARMONi-3，但也有一定參考價值。

ASCO的期待，或許也已經(jīng)被提前透支了。產(chǎn)業(yè)能做的，是繼續(xù)埋頭趕路，等下一個天亮。

參考：

東方證券《國產(chǎn)創(chuàng)新藥全面突破，全球競爭力再上新臺階》

國盛證券《AACR2026開幕，全球腫瘤前沿成果集中亮相》

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吳妮：nora4409