?氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 武月

又一個讓MNC又愛又恨的靶點(diǎn)，出現(xiàn)了。

RIPK1，這個掌控細(xì)胞“生死開關(guān)”的靶點(diǎn)，曾因其在調(diào)控壞死性凋亡與炎癥風(fēng)暴中的核心地位，被視為治療阿爾茲海默癥等CNS疾病和自免疾病的下一個爆點(diǎn)。巨大的想象空間催生了巨大的市場熱情，過去10年，包括GSK、賽諾菲、基因泰克、BMS、艾伯維、禮來等MNC爭相入局。

投入數(shù)十億資金后，風(fēng)向陡轉(zhuǎn)直下，MNC又在RIPK1賽道上演了一場集體撤退。最新退場的是禮來，日前其告知Rigel，將終止雙方關(guān)于RIPK1抑制劑Ocadusertib的合作協(xié)議，將這項曾價值近10億美元的重注權(quán)益全部退回。

原因是Ocadusertib沒能達(dá)到繼續(xù)推進(jìn)研發(fā)的高標(biāo)準(zhǔn)，這無疑給本就寒意逼人的RIPK1抑制劑賽道，又澆了一盆冷水。

禮來之前，基因泰克砍臨床、賽諾菲、艾伯維、BMS棄管線，先驅(qū)GSK也早已撤退。一個曾被寄予厚望的明星靶點(diǎn)，就這樣從云端跌落，MNC幾乎“全軍覆沒”。到底是靶點(diǎn)本身的理論基礎(chǔ)存在缺陷，還是臨床轉(zhuǎn)化的道路上布滿了未被察覺的深坑？一個更深層的問題還在于，創(chuàng)新藥研發(fā)唯快不破，但在快的同時又該如何跳出“跟風(fēng)押注”的陷阱？

此時此刻，RIPK1的遭遇，映照出的正是生物醫(yī)藥創(chuàng)新路上最真實、也最殘酷的底色。

昔日之星

RIPK1（受體相互作用蛋白激酶1）的故事，始于其對細(xì)胞“生死抉擇”的核心調(diào)控。

我們的身體每天都在發(fā)生細(xì)胞的生與死。細(xì)胞死亡并不一定是壞事，它是維持身體正常運(yùn)作的一部分。但有時，細(xì)胞死亡方式異常，就會和炎癥、神經(jīng)損傷甚至腫瘤等疾病聯(lián)系在一起。

除了大家熟知的細(xì)胞凋亡，科學(xué)家在2005年首次發(fā)現(xiàn)了一種新的“有計劃的壞死”方式，叫做壞死性凋亡。這種死亡過程由幾種關(guān)鍵蛋白控制，RIPK1就是最核心之一。

RIPK1不僅能作為支架蛋白激活促生存的NF-κB通路，其激酶活性一旦被異常激活，便會驅(qū)動細(xì)胞走向凋亡或更為劇烈的壞死性凋亡。后者伴隨著細(xì)胞膜破裂和大量炎癥因子釋放，被認(rèn)為是驅(qū)動慢性炎癥和神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

正是這種連接“細(xì)胞死亡”與“炎癥風(fēng)暴”的雙重角色，讓RIPK1成為了藥企眼中極具吸引力的靶點(diǎn)。理論上，抑制RIPK1的激酶活性，既能阻止有害的細(xì)胞死亡，又能遏制隨之而來的炎癥反應(yīng)，潛在的治療疆域無比廣闊：從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病等自免疾病，到肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默病等棘手的神經(jīng)退行性疾病，甚至包括急性缺血損傷、膿毒癥等。

巨大的想象空間迅速點(diǎn)燃了資本與藥企的熱情。2018年，賽諾菲以1.25億美元首付款、總額達(dá)11億美元與Denali達(dá)成合作，獲得了兩款RIPK1抑制劑的權(quán)益，核心是開發(fā)能夠穿透血腦屏障的RIPK1抑制劑，攻克ALS、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。

2021年禮來與Rigel的交易，再次將行業(yè)熱度推向高峰：1.25億美元預(yù)付款、8.35億美元的里程碑付款，以總價近10億美元的重注，押寶一款尚在臨床前的分子Ocadusertib。彼時，GSK的GSK2982772已進(jìn)入臨床，BMS、艾伯維也紛紛將RIPK1抑制劑納入核心管線，艾伯維的ABBV-668更是被寄予厚望，計劃用于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等疾病的治療，基因泰克推出Flizasertib，聚焦心臟手術(shù)后急性腎損傷及神經(jīng)退行性疾病。

資本的涌入、MNC的加持、理論的完美，讓RIPK1抑制劑站在了風(fēng)口之上。

多米諾骨牌的崩塌

科學(xué)的樂觀主義未能順利轉(zhuǎn)化為臨床的成功。禮來退回Ocadusertib權(quán)益，意味著MNC對RIPK1靶點(diǎn)的熱情已降至冰點(diǎn)。

回顧禮來與Rigel的合作歷程，這場交易的終結(jié)其實已埋下伏筆：2024年11月，禮來率先放棄了該合作中針對CNS疾病的研發(fā)部分，僅保留炎癥與自免疾病領(lǐng)域的布局；不到兩年時間，禮來便徹底清空剩余權(quán)益，為這場持續(xù)了多年的豪賭畫上了一個階段性句號。

而在禮來之前，多米諾骨牌已經(jīng)倒下。

就在上個月，基因泰克終止了其RIPK1抑制劑Flizasertib的一項二期臨床試驗，并將該資產(chǎn)從管線中移除，原因是中期分析顯示其在預(yù)防心臟手術(shù)后急性腎損傷方面不太可能達(dá)到主要終點(diǎn)。

賽諾菲的潰敗，同樣令人唏噓。2018年其與Denali達(dá)成合作后，首款候選藥因靶點(diǎn)抑制不足與長期毒性風(fēng)險而夭折；第二款藥物Oditrasertib在ALS和MS的II期臨床中均未達(dá)到主要終點(diǎn)；最后的希望Eclitasertib，也在2026年初被賽諾菲下調(diào)了在潰瘍性結(jié)腸炎中的開發(fā)優(yōu)先級，并停止主要臨床推進(jìn)。盡管賽諾菲研發(fā)負(fù)責(zé)人Houman Ashrafian博士曾表示，合作項目的化學(xué)性質(zhì)極佳，仍有探索價值，但這也難以掩蓋其在RIPK1領(lǐng)域的挫敗。

更早之前，GSK作為最早布局RIPK1領(lǐng)域的巨頭，早已率先離場。2014年，GSK將首個RIPK1抑制劑GSK2982772推進(jìn)臨床階段，但其在多項適應(yīng)癥中均未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)，最終被放棄；2019年，GSK終止了另一款用于治療胰腺癌的RIPK1藥物GSK095與K藥的聯(lián)合療法開發(fā)，此后便逐漸淡出RIPK1領(lǐng)域，目前已無任何相關(guān)研發(fā)計劃。BMS也早已放棄RIPK1相關(guān)布局，艾伯維雖未正式官宣，但已將ABBV-668從管線中悄然移除。

過去幾年，RIPK1抑制劑在臨床階段的征程，可謂屢戰(zhàn)屢敗。MNC的集體撤退，也直接導(dǎo)致全球RIPK1抑制劑管線急劇收縮。截至目前，曾經(jīng)十余款進(jìn)入臨床階段的RIPK1抑制劑，如今仍在積極推進(jìn)的已寥寥無幾。

整個領(lǐng)域進(jìn)入了一個理性反思和艱難求索的階段。

后路在哪

那么，一個擁有極佳理論機(jī)制的靶點(diǎn)，為何在臨床轉(zhuǎn)化中如此步履維艱？從潛力之星到研發(fā)黑洞，問題究竟出在哪里，是方向錯了，還是方法錯了？

首先，我們必須重新審視靶點(diǎn)本身的復(fù)雜機(jī)制。RIPK1的最大挑戰(zhàn)，在于其功能的雙重性與復(fù)雜性——它不僅是調(diào)控細(xì)胞死亡的“開關(guān)”，還是維持細(xì)胞存活的“支架”，在不同疾病環(huán)境和細(xì)胞類型中的作用可能具有異質(zhì)性。

這種激酶活性與支架功能并存的特性，意味著簡單的激酶抑制劑策略可能難以奏效，且存在潛在的安全性風(fēng)險。這也解釋了為何一些候選藥物在臨床前表現(xiàn)出明確療效，卻在人體中療效微弱或出現(xiàn)意料之外的安全性信號。

這也是為什么，賽諾菲研發(fā)負(fù)責(zé)人表示，全行業(yè)此類研發(fā)項目的復(fù)雜性極高。

其次，有業(yè)內(nèi)人士指出，行業(yè)至今未能建立起可靠的生物標(biāo)志物。這成為臨床轉(zhuǎn)化的另一大障礙，既無法確認(rèn)藥物在病灶組織是否真的結(jié)合靶點(diǎn)，也無法判斷入組患者的RIPK1通路是否異常激活。這種情況下，可能導(dǎo)致臨床試驗可能納入了大量不響應(yīng)的患者，從而稀釋了療效信號。

總之，RIPK1抑制劑的遭遇，無疑是創(chuàng)新藥研發(fā)殘酷性的又一真實寫照。

當(dāng)然，失敗往往孕育著新的思考。MNC的撤退并非科學(xué)的終結(jié)，而是研發(fā)范式亟需變革的信號，藥企也需謹(jǐn)慎評估“跟隨”的價值。

科學(xué)界并未因臨床挫折而停止探索。在將Eclitasertib下調(diào)優(yōu)先級的同時，包含賽諾菲科學(xué)家在內(nèi)的研究團(tuán)隊年初在《Journal of Crohn's and Colitis》發(fā)表的會議摘要，顯示Eclitasertib通過選擇性抑制RIPK1，在UC、CD兩類IBD患者的炎癥人源腸道組織中，展現(xiàn)出強(qiáng)效且廣譜的抗炎作用。該離體研究結(jié)果，印證了外周RIPK1靶點(diǎn)阻斷在腸道炎癥疾病中的治療潛力。

這表明，對RIPK1這一復(fù)雜靶點(diǎn)的探索仍在繼續(xù)。

事實上，去年有韓國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，已上市的抗癲癇藥苯琥胺可以抑制RIPK1的激酶活性，盡管仍處于臨床前研究階段，但也為老藥新用提供了潛在線索。包括勁方醫(yī)藥、維泰瑞隆等公司，仍在持續(xù)推進(jìn)新一代RIPK1抑制劑的臨床研究，探索其在CNS、外周動脈病變疾病等領(lǐng)域的潛力。

對于后來者而言，未來的破局之道，或許在于從廣譜抑制轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)調(diào)控。比如開發(fā)能區(qū)分RIPK1不同功能狀態(tài)的高選擇性抑制劑，或利用蛋白降解技術(shù)直接清除蛋白，而非抑制其活性，以繞過復(fù)雜的功能糾葛。

去年，有研究團(tuán)隊開發(fā)的RIPK1 PROTAC降解劑，在臨床前模型中展示了快速誘導(dǎo)RIPK1蛋白降解的能力，為這一技術(shù)路徑提供了概念驗證。然而，該先導(dǎo)化合物在代謝穩(wěn)定性與藥代動力學(xué)方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

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總結(jié)

新藥研發(fā)的本質(zhì)，是一場跨越從實驗室發(fā)現(xiàn)到病床應(yīng)用之間“死亡之谷”的艱難跋涉，每一次昂貴的試錯，都需要成為構(gòu)建更堅實轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)橋梁的基石。

從狂熱回歸理性，從粗放轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)，尊重生物學(xué)固有的復(fù)雜性，并為此配備更精密的臨床轉(zhuǎn)化策略。這或許是這場耗資數(shù)十億、橫跨多家巨頭的RIPK1探索潰敗，留給整個行業(yè)最深刻的遺產(chǎn)與啟示。

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