4月13日，Revolution Medicines宣布Daraxonrasib（RMC-6236）治療胰腺導管癌（PDAC）的III期RASolute 302研究在中期分析中取得了積極結果。公司擬將這些數據納入未來向美國食品藥品監督管理局（FDA）及其他全球監管機構提交的新藥申請（NDA）。

RASolute 302是一項全球、隨機、對照III期臨床試驗，該試驗評估了daraxonrasib在既往接受過治療的轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者中的療效。每日一次口服的daraxonrasib與化療相比，在無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面展現出統計學顯著且臨床有意義的改善。在整個（意向治療）研究人群中，daraxonrasib的中位OS為13.2個月，而化療組為6.7個月，風險比（HR）為0.40（p<0.0001）。Daraxonrasib總體耐受性良好，安全性特征可控，且無新的安全信號。詳細數據計劃在2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上展示。

來源：Revolution Medicines

RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常發生突變的致癌基因之一，驅動突變主要發生在甘氨酸12位點（主要是 D、V、C、R和S）、甘氨酸13位點（主要是C和 D）和谷氨酰胺61位點（主要是R和H） 。對于RAS突變驅動的腫瘤患者而言，未被滿足的醫療需求范圍仍然很大，僅在美國每年就有超過 20 萬新發病例。如下圖，RAS突變在肺癌、結直腸癌和胰腺癌這三種危及生命的腫瘤類型中占比顯著，并且多種突變廣泛分布于多種腫瘤類型中。

RAS的這些改變會破壞其內在的以及GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的 GTP 水解，加速GDP向GTP的核苷酸交換，導致RAS的狀態向活性、致癌的結合 GTP 的 RAS (ON) 狀態轉變，激活下游效應蛋白和信號通路，最終導致細胞不受控制地增殖和存活。

針對KRAS G12C 突變體的選擇性抑制劑，如Sotorasib和Adagrasib取得了臨床成功，它們靶向非活性的結合GDP的KRAS (OFF) 形式，在治療KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）中顯示出治療價值。然而，KRAS G12C 突變在RAS驅動的癌癥中占比很小，這使得大多數RAS癌癥患者沒有靶向治療選擇。 針對這一需求，開發廣譜RAS抑制劑成為重要方向。

daraxonrasib（RMC-6236）是一種強效的、口服生物利用度良好的、對突變型和野生型的 KRAS、HRAS 和 NRAS 同工型均具有選擇性的非共價三復合物抑制劑。目前daraxonrasib已在肺癌、胰腺癌中開啟多項III期臨床研究，進一步明確daraxonrasib療效。

肺癌

RASolve 301研究：是一項多中心、開放標簽、隨機對照的III期研究，旨在比較Daraxonrasib與多西他賽在既往治療過的局部晚期或轉移性RAS突變NSCLC患者中的療效和安全性。該研究計劃入組420例患者，以1:1的比例隨機分配接受daraxonrasib治療或多西他賽化療。研究已于2025年5月啟動，計劃2027年12月初步完成。主要研究終點為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

RASolve 301研究設計

納入標準：

1. ≥18歲，PS評分為0-1分，存在可測量病灶，器官功能充足。

2. 經組織學確診為局部晚期或轉移性NSCLC，且無法接受根治性手術或放療。

3. 既往接受過1-2線治療，包括抗PD(L)-1類藥物及鉑類化療。

4. 存在KRAS、HRAS、NRAS突變（G12X/G13/Q61位點）

排除標準：

1. 既往接受過RAS靶向治療或多西他賽治療。

2. 存在未治療的中樞神經系統（CNS）轉移。

3. 合并嚴重疾病（如嚴重心血管疾病、肺部疾病或胃腸道功能障礙）。

既往治療療效數據：NSCLC患者在二線及以上治療中接受多西他賽的療效：ORR為9.2%-14.7%、中位PFS為3-4.5個月、中位OS為9.1-11.8個月。在RAS突變NSCLC患者中的安全性和臨床活性的1期數據。

劑量遞增階段：

入組患者特征：1）腫瘤類型：KRAS、HRAS、NRAS突變（G12X/G13/Q61位點）；2）排除人群：KRAS G12C突變NSCLC患者；3）120-220mg劑量組73例患者，中位年齡68歲，PS評分1分81%，中位治療線數為2，腦轉移26%，確診時晚期為51%。

治療相關不良事件：

120-220mg劑量組任意級別TRAE為97%（≥3級TRAE為16%），最常見的不良反應為皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、甲溝炎、AST升高和ALT升高，無4-5級不良反應。因不良反應，34%的患者暫停給藥，中位暫停時間8.5天，21%的患者減量，4%的患者永久停藥。

基于獲益-風險比，最終選擇Daraxonrasib 200mg作為三期研究劑量。

安全性1

安全性2

臨床療效：

入組的40例RAS G12X突變NSCLC患者，既往接受接受過1-2線治療（含免疫治療和鉑類化療），但均沒有接受過多西他賽治療，確認的客觀緩解率（ORR）為38%，中位緩解持續時間（DoR）為15.1月，中位無進展生存期（PFS）為9.8月，中位總生存期（OS）為17.7月。

ORR和DoR

PFS和OS

胰腺癌

2025年9月10日，Revolution Medicines宣布daraxonrasib在治療轉移性PDAC的I期臨床試驗中取得突破性成果。數據顯示，該藥在一線及二線治療中均表現出顯著且持久的抗腫瘤活性。

1. 二線及以上（2L+）單藥療效：300mg 每日一次

截至2025年6月30日，中位隨訪時間：16.7個月，RAS G12X突變（n=26）或任意RAS突變（n=38）ORR分別為：35% vs. 29%；DCR：92% vs. 95%；PFS：8.5個月 vs. 8.1個月；OS：13.1個月 vs. 15.6個月。RASolute302研究正在按計劃推進。

RASolute302研究【既往數據】：是一項全球多中心、隨機、開放標簽的III期研究，旨在評估與研究者選擇的標準化療方案相比，使用daraxonrasib治療是否能改善轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者的無進展生存期（PFS）或總生存期（OS）。入組患者為既往接受過一線基于5-氟尿嘧啶（5-FU）或吉西他濱方案治療的轉移性PDAC患者。研究計劃入組460例患者，研究已于2024年10月啟動，計劃2026年06月初步完成。

研究設計以及入排標準↑

既往早期療效數據→

2. 一線單藥治療療效：300mg 每日一次

截至2025年7月28日，中位隨訪時間：9.3個月，針對未經治療的RAS突變（n=38）患者ORR為：47% ；DCR：89%。多數患者仍在治療中，療效持久性需進一步隨訪。

3. 一線聯合治療療效：200mg 每日一次 + GnP（吉西他濱+白蛋白紫杉醇）

截至2025年7月28日，中位隨訪時間：6.9個月，針對未經治療的RAS突變（n=40，療效分析31例）患者ORR為：55% ；DCR：90%。多數患者仍在治療中，需進一步隨訪。

基于一線治療初步數據，即將啟動全球III期注冊試驗—RASolute303研究，隊列1：daraxonrasib，隊列2：daraxonrasib+GnP，隊列3：GnP。

新藥研發進程

來源：e藥安全

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