在過去，許多人認為腫瘤只是由惡性增殖的細胞構(gòu)成的單一細胞團。然而，隨著對腫瘤的深入探索，更多證據(jù)顯示腫瘤實際上是一個微型生態(tài)系統(tǒng)，其中不僅包括癌細胞，還混雜著免疫細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等多種細胞類型。這個被稱為腫瘤微環(huán)境的生態(tài)系統(tǒng)，深刻影響著癌癥的進展、轉(zhuǎn)移以及對治療的反應(yīng)。

想象一下，未來某一天，醫(yī)生只需抽取一管血液，就能清晰地了解患者腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境，從而預測癌癥免疫療法是否有效，并據(jù)此制定治療策略。今日《自然》期刊的一項研究，就為這樣的看似遙遠的場景提供了科學依據(jù)。

來自梅奧診所與斯坦福醫(yī)學院的研究人員開發(fā)出了繪制腫瘤周圍復雜生態(tài)系統(tǒng)圖譜的方法。借助該技術(shù)，研究人員能實現(xiàn)對腫瘤微環(huán)境的高精度解析，并且僅通過簡單的血液檢測就能評估腫瘤的復雜生態(tài)系統(tǒng)。

在這項研究中，團隊一共整合了超過1000萬個單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，涵蓋了乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、黑色素瘤等多種人類惡性腫瘤。結(jié)合機器學習的“空間生態(tài)型分析工具”，他們發(fā)現(xiàn)了9種在癌癥中普遍存在的多細胞空間生態(tài)型，并將其編號為SE1至SE9。

這9種生態(tài)型按照其與腫瘤邊界的距離呈現(xiàn)出規(guī)律性分布。SE1位于腫瘤最外周的鄰近間質(zhì)區(qū)域，與早期應(yīng)答基因相關(guān)；而SE9則深居腫瘤核心，與血管生成和腫瘤增殖密切相關(guān)。中間區(qū)域的生態(tài)型則呈現(xiàn)出更為豐富的功能特征，有的與免疫抑制相關(guān)，有的參與傷口愈合過程，還有的具有促進炎癥反應(yīng)的作用。

圖片來源：123RF

尤為重要的是，其中3種生態(tài)型與免疫治療的療效密切相關(guān)。SE7和SE8與良好的免疫治療反應(yīng)呈正相關(guān)，而SE4則與治療抵抗相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為預測癌癥患者對免疫治療的響應(yīng)提供了全新的生物標志物。

這項研究的另一項突破在于，科學家成功地將空間生態(tài)型檢測延伸到了液體活檢領(lǐng)域。他們開發(fā)了“液體生態(tài)型分析工具”，這是一種基于深度學習的框架，能夠從患者血漿中的游離DNA甲基化譜中推斷出腫瘤微環(huán)境中9種生態(tài)型的相對豐度。

研究團隊對近100名黑色素瘤患者進行了驗證。結(jié)果顯示，從血液中檢測到的生態(tài)型水平與直接從腫瘤組織中檢測到的結(jié)果高度一致。更重要的是，治療前血液中SE7和SE8水平較高的患者，接受免疫治療后展現(xiàn)出更長的無進展生存期和總生存期；而SE4水平較高的患者則預后較差。這些預測能力甚至超越了目前臨床上使用的腫瘤突變負荷和PD-L1表達水平等傳統(tǒng)生物標志物。

圖片來源：123RF

研究人員指出，這項新工具有著巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。首先，液體活檢技術(shù)創(chuàng)傷小、可重復性強，能夠?qū)崿F(xiàn)對腫瘤微環(huán)境的動態(tài)監(jiān)測，為治療方案的及時調(diào)整提供依據(jù)。其次，該框架具有跨癌種的適用性，不僅限于黑色素瘤，在肺癌、膀胱癌等多種癌癥中都展現(xiàn)出良好的預測性能。

當然，這項技術(shù)距離大規(guī)模臨床應(yīng)用仍有一段路要走。研究團隊指出，未來需要在前瞻性、多中心的大規(guī)模隊列中進一步驗證其有效性和可靠性。此外，該框架是否適用于其他治療模式，如靶向治療、細胞治療等，也有待進一步探索。

參考資料：

[1] Zhang, W., Brown, E.L., Usmani, A. et al. Non-invasive profiling of the tumour microenvironment with spatial ecotypes. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10452-4

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