近日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Auvelity用于阿爾茨海默病相關(guān)激越癥狀的治療，這款來自Axsome Therapeutics的藥物，也成為該適應(yīng)癥首個(gè)獲批的非抗精神病藥。

值得關(guān)注的是，Auvelity早在2022年便獲FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥治療，該藥2025年銷售額已達(dá)5.071億美元，折合人民幣約35億元。

作為重磅明星品種，Auvelity拿下阿爾茨海默病相關(guān)激越新適應(yīng)癥，為臨床治療帶來全新選擇。而這一適應(yīng)癥背后，實(shí)則長期深陷臨床需求迫切、研發(fā)突破艱難的行業(yè)困局。

01 開發(fā)長期受挫

阿爾茨海默病相關(guān)激越屬于癡呆進(jìn)展中的典型行為和心理癥狀之一，其表現(xiàn)包括持續(xù)不安、攻擊行為、言語沖突、情緒波動(dòng)及沖動(dòng)行為。這些癥狀具有明顯的波動(dòng)性，往往在環(huán)境變化、軀體不適或照護(hù)方式改變時(shí)加劇。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，約50%至70%的患者在疾病進(jìn)程中會出現(xiàn)激越，這一比例意味著該癥狀具有普遍性，而非個(gè)別并發(fā)癥。

激越的臨床意義體現(xiàn)在多個(gè)層面。首先，它與認(rèn)知功能下降速度存在相關(guān)性，激越癥狀頻繁出現(xiàn)的患者往往呈現(xiàn)更快的認(rèn)知惡化。其次，這一癥狀直接影響患者安全，增加跌倒、傷害及沖突事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。再次，激越顯著增加照護(hù)負(fù)擔(dān)，是患者從家庭照護(hù)轉(zhuǎn)入機(jī)構(gòu)照護(hù)的重要驅(qū)動(dòng)因素。在醫(yī)療體系中，激越也是急診使用和長期護(hù)理資源消耗的重要來源。對于照護(hù)者而言，激越并非單純的行為異常，而是直接影響睡眠、家庭關(guān)系、照護(hù)持續(xù)性和機(jī)構(gòu)化決策的核心壓力來源。藥物若能在不顯著增加高齡患者安全風(fēng)險(xiǎn)的前提下穩(wěn)定控制癥狀，其價(jià)值會同時(shí)體現(xiàn)在患者安全、照護(hù)質(zhì)量和醫(yī)療資源使用三個(gè)層面。

盡管臨床需求明確，這一領(lǐng)域的藥物開發(fā)長期受挫。其核心困難首先來自機(jī)制層面。激越并非由單一神經(jīng)遞質(zhì)或單一腦區(qū)功能異常驅(qū)動(dòng)，而是涉及谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，同時(shí)與前額葉—邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)相關(guān)。這種復(fù)雜性使得靶點(diǎn)選擇難以聚焦，也限制了單一機(jī)制藥物的開發(fā)成功率。

其次，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在結(jié)構(gòu)性挑戰(zhàn)。激越癥狀具有顯著的日內(nèi)和周際波動(dòng)，且對環(huán)境和照護(hù)方式高度敏感，導(dǎo)致終點(diǎn)指標(biāo)變異性較大。盡管Cohen-Mansfield Agitation Inventory等量表被廣泛應(yīng)用，但其評分依賴觀察者判斷，主觀性較強(qiáng)，這使得臨床試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性受到影響。ADVANCE-1和ACCORD-2分別從短期癥狀改善和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制兩個(gè)維度支持獲批，使Auvelity的臨床證據(jù)不只停留在短期評分下降，還覆蓋了維持治療場景中更具實(shí)踐意義的復(fù)發(fā)延緩。

第三，患者群體本身具有高度異質(zhì)性。阿爾茨海默病患者通常年齡較高，合并多種基礎(chǔ)疾病，且用藥復(fù)雜，對中樞藥物耐受性較低。這不僅增加了安全性風(fēng)險(xiǎn)，也使得劑量優(yōu)化與長期用藥評估更加困難。

在這一背景下，臨床實(shí)踐主要依賴抗精神病藥物，通過多巴胺受體阻斷實(shí)現(xiàn)行為控制。這一策略在一定程度上可以快速降低攻擊性行為，但同時(shí)帶來鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)障礙以及心腦血管風(fēng)險(xiǎn)。FDA對該類藥物長期保留黑框警告，明確指出其在老年癡呆患者中增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。2023年Rexulti獲批雖然帶來階段性進(jìn)展，且成為此前唯一獲FDA批準(zhǔn)用于阿爾茨海默病相關(guān)激越的藥物；該產(chǎn)品由Otsuka和Lundbeck開發(fā)，作用于多巴胺和5-羥色胺相關(guān)通路，但其藥理路徑仍屬于抗精神病藥物體系，未改變該領(lǐng)域的基本治療邏輯。Auvelity作為非抗精神病藥物獲批，因而在安全性溝通和臨床定位上形成了差異化基礎(chǔ)。

02 藥理路徑變化

Auvelity的獲批體現(xiàn)出激越治療路徑的變化。傳統(tǒng)抗精神病藥物主要通過多巴胺系統(tǒng)進(jìn)行抑制，其作用更接近對行為輸出的直接控制。這種方式雖然可以快速緩解癥狀，但缺乏對神經(jīng)環(huán)路異常的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)。在阿爾茨海默病激越這一適應(yīng)癥中，治療目標(biāo)并不限于壓低攻擊行為，還包括減少癥狀反復(fù)、降低照護(hù)中斷風(fēng)險(xiǎn)，并盡可能避免對認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能造成額外負(fù)擔(dān)。

右美沙芬在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮NMDA受體非競爭性拮抗作用，并調(diào)節(jié)sigma-1受體，這兩個(gè)靶點(diǎn)均參與神經(jīng)可塑性、應(yīng)激反應(yīng)以及情緒與行為調(diào)控。安非他酮?jiǎng)t通過抑制CYP2D6顯著降低右美沙芬的代謝速度，從而提高其系統(tǒng)暴露水平，同時(shí)影響去甲腎上腺素和多巴胺再攝取，對情緒和行為產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。換言之，安非他酮在復(fù)方中既承擔(dān)藥代增強(qiáng)功能，也通過單胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)參與整體療效形成。

這一組合的關(guān)鍵在于藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)與多靶點(diǎn)協(xié)同作用的疊加，使右美沙芬能夠在臨床上穩(wěn)定發(fā)揮中樞調(diào)控效應(yīng)，而非依賴單一機(jī)制達(dá)到短期行為抑制。這種設(shè)計(jì)體現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)的一種現(xiàn)實(shí)路徑，即通過已知分子的重組與功能整合，在不引入全新化學(xué)實(shí)體的情況下實(shí)現(xiàn)新的治療效果。

在功能層面，這一機(jī)制同時(shí)作用于谷氨酸系統(tǒng)和單胺系統(tǒng)，使其更接近對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整體狀態(tài)的調(diào)節(jié)。與傳統(tǒng)以多巴胺通路抑制為主的抗精神病藥物相比，這種多通路調(diào)控更有可能影響癥狀的持續(xù)性而非僅限于短期控制。臨床試驗(yàn)中觀察到的復(fù)發(fā)延緩信號，提示該藥物在維持癥狀穩(wěn)定方面具有潛在價(jià)值，這一點(diǎn)在慢性神經(jīng)退行性疾病的長期管理中尤為關(guān)鍵。ACCORD-2中繼續(xù)接受Auvelity治療的患者較轉(zhuǎn)換至安慰劑的患者復(fù)發(fā)時(shí)間更長，使該藥物的意義從急性控制進(jìn)一步延伸至長期照護(hù)管理。

這一結(jié)果表明，在復(fù)雜神經(jīng)精神癥狀領(lǐng)域，通過多靶點(diǎn)整合實(shí)現(xiàn)可重復(fù)的臨床獲益是可行的，也為后續(xù)中樞藥物開發(fā)提供了可參考的路徑。其研發(fā)啟示并不在于簡單尋找新靶點(diǎn)，而在于將已知藥理作用、暴露控制、疾病行為終點(diǎn)和長期維持需求重新組合，形成可被監(jiān)管接受、可被臨床使用、可被商業(yè)化驗(yàn)證的產(chǎn)品路徑。

03 商業(yè)前景與行業(yè)意義

此次批準(zhǔn)的商業(yè)意義來源于患者規(guī)模、未滿足需求以及競爭格局三方面的疊加效應(yīng)。美國約700萬阿爾茨海默病患者中，激越發(fā)生率可達(dá)70%，對應(yīng)潛在治療人群規(guī)模達(dá)到數(shù)百萬級別。這一人群目前主要依賴風(fēng)險(xiǎn)較高的抗精神病藥物，藥物滲透率與使用依從性均受到限制。對于Axsome而言，阿爾茨海默病激越為Auvelity打開了抑郁癥之外的第二個(gè)重要商業(yè)場景，也使該產(chǎn)品從單一精神疾病用藥轉(zhuǎn)向覆蓋神經(jīng)退行性疾病行為癥狀管理的更寬應(yīng)用范圍。

在這一基礎(chǔ)上，新機(jī)制藥物更容易獲得臨床關(guān)注。尤其是在長期管理場景中，如果能夠?qū)崿F(xiàn)更穩(wěn)定的癥狀控制并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其使用比例有望逐步提升。與認(rèn)知改善藥物相比，激越控制的臨床獲益更具即時(shí)性，這種特征有助于加快臨床接受速度。對醫(yī)生和照護(hù)者而言，患者攻擊行為、夜間不安、抵觸照護(hù)和情緒爆發(fā)的減少，往往能夠在較短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化為可感知的照護(hù)改善。

從產(chǎn)品策略來看，Auvelity維持跨適應(yīng)癥統(tǒng)一定價(jià)，通過擴(kuò)大患者覆蓋實(shí)現(xiàn)收入增長。這種模式避免了因適應(yīng)癥差異帶來的定價(jià)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)延長產(chǎn)品生命周期。以其當(dāng)前超過5億美元銷售基礎(chǔ)為起點(diǎn)，在新增適應(yīng)癥驅(qū)動(dòng)下，其銷售規(guī)模具備進(jìn)一步提升空間。分析師曾預(yù)計(jì)，阿爾茨海默病激越適應(yīng)癥可為Auvelity帶來約15億美元市場機(jī)會；在重度抑郁障礙中，該產(chǎn)品峰值銷售額預(yù)期則被估計(jì)在10億至30億美元之間。兩個(gè)適應(yīng)癥疊加后，Auvelity有望成為Axsome最重要的增長資產(chǎn)之一。

競爭格局方面，目前該適應(yīng)癥獲批藥物數(shù)量有限，且機(jī)制路徑較為集中。Auvelity在神經(jīng)環(huán)路調(diào)節(jié)層面的差異，使其在臨床定位上具備區(qū)分空間。如果后續(xù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持其在安全性或復(fù)發(fā)控制方面的優(yōu)勢，其市場份額有望進(jìn)一步擴(kuò)大。與Rexulti相比，Auvelity的直接優(yōu)勢來自非抗精神病藥物定位。Rexulti仍帶有老年癡呆相關(guān)精神病患者使用抗精神病藥物死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的黑框警告，而Auvelity在臨床研究中顯示出不良事件停藥率低且接近安慰劑的特點(diǎn)，這將成為醫(yī)生選擇和支付方評估中的重要因素。

更重要的意義在于，該批準(zhǔn)反映出阿爾茨海默病治療目標(biāo)的變化。行為癥狀逐漸成為核心管理指標(biāo)之一，藥物開發(fā)從單一關(guān)注疾病進(jìn)程，轉(zhuǎn)向覆蓋疾病全周期管理。激越的控制直接影響患者生活質(zhì)量、照護(hù)方式以及醫(yī)療資源使用，這些因素將逐步進(jìn)入療效評估與支付決策體系。在阿爾茨海默病藥物開發(fā)長期集中于清除淀粉樣蛋白、延緩認(rèn)知下降和疾病修飾療法的背景下，Auvelity的獲批提醒行業(yè)，患者和家庭真正承受的疾病負(fù)擔(dān)還包括行為癥狀、照護(hù)中斷和機(jī)構(gòu)化風(fēng)險(xiǎn)。能夠改善這些高頻、現(xiàn)實(shí)且高成本問題的藥物，同樣具有明確的臨床價(jià)值。

在一個(gè)長期以高失敗率著稱的領(lǐng)域，Auvelity提供了一個(gè)可驗(yàn)證的路徑，即通過已知分子的組合與機(jī)制整合，在復(fù)雜神經(jīng)精神癥狀中實(shí)現(xiàn)臨床獲益。這一結(jié)果既具有明確的市場價(jià)值，也為后續(xù)研發(fā)提供了現(xiàn)實(shí)參考。Axsome還在進(jìn)一步拓展Auvelity標(biāo)簽，吸煙戒斷適應(yīng)癥的2/3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展。如果后續(xù)開發(fā)順利，Auvelity將形成以中樞神經(jīng)系統(tǒng)多癥狀管理為核心的生命周期擴(kuò)展路徑。

Ref.
1.Choudhury,K.et al.US FDA approves Axsome's drug for Alzheimer's-related agitation.Reuters.30.04.2026.
2.Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimer’s Association.
3.Axsome Therapeutics Announces FDA Approval of AUVELITY?(dextromethorphan HBr and bupropion HCl)for the Treatment of Agitation Associated with Dementia due to Alzheimer’s Disease.Business Insider.30.04.2026.
4.Sano M,Cummings J,Auer S,et al.Agitation in cognitive disorders:Progress in the International Psychogeriatric Association consensus clinical and research definition.International Psychogeriatrics.2024;36(4):238-250.doi:10.1017/S1041610222001041
5.Taylor,P.Axsome breaks new ground in Alzheimer's with Auvelity OK.Pharmaphorum.01.05.2026.

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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