撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝臟是人體主要的解毒器官，在毒素、藥物和其他有害物質的代謝和排泄過程中發揮著關鍵作用。然而，藥物的代謝過程也可能導致肝損傷，即藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）。

對乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP），也叫做撲熱息痛，是感冒藥中廣泛使用的一種成分，但過量服用可能會導致廣泛的肝細胞壞死，其肝毒性的核心機制在于線粒體功能障礙。對乙酰氨基酚主要通過細胞色素 P450 酶 CYP2E1 進行代謝，生成高活性且有毒的代謝產物N-乙酰對苯醌亞胺（NAPQI）。NAPQI 會與線粒體內膜蛋白共價結合，破壞電子傳遞鏈（ETC），改變線粒體膜通透性，并引發活性氧（ROS）的過度生成，這些事件最終導致線粒體功能受損，隨后出現肝細胞壞死。目前，唯一的解毒藥物是N-乙酰半胱氨酸（NAC），然而，在中毒 8 小時后，線粒體損傷以及活性氧驅動的氧化應激會引發一系列廣泛的肝細胞繼發性損傷，此時 NAC 的解毒顯著下降，患者將出現不可逆的廣泛肝細胞死亡以及急性肝功能衰竭（ALF）。

因此，闡明對乙酰氨基酚過量所引發繼發性損傷的核心病理機制，對于制定降低對乙酰氨基酚所致急性肝衰竭發生率的策略，至關重要。

2026 年 5 月 11 日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院/良渚實驗室莫瑋教授、陳鳴宇主任、楊章華研究員作為共同通訊作者（楊章華研究員、張伯昕博士等為論文共同第一作者），在國產期刊Vita上發表了題為：Oxidation-driven mtDNA B-Z transition activates ZBP1 to mediate acetaminophen hepatotoxicity 的研究論文。

該研究發現，對乙酰氨基酚（ APAP ） 誘導的 強烈的線粒體氧化應激可導致線粒體 DNA（mtDNA）發生氧化修飾和雙鏈斷裂，驅動 mtDNA 從 B-DNA 構象扭為 Z-DNA 構象。氧化后的 Z-mtDNA 作為危險信號，可被 ZBP1 蛋白特異性識別，進而直接激活 ZBP1 并驅動肝細胞凋亡。敲除 Zbp1 基因或修復 mtDNA 的氧化損傷，均可顯著減輕 APAP 導致的肝細胞凋亡、壞死面積及肝功能損傷，從而為 APAP 相關肝損傷帶來新的治療策略。

對乙酰氨基酚（APAP）是全球最常用的解熱鎮痛藥之一，但其過量服用也是導致急性肝衰竭的主要原因。目前的標準解毒劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）必須在中毒后 8 小時內使用才有效，一旦錯過這個“黃金窗口”，患者往往面臨急性肝功能衰竭甚至死亡的風險。

為什么 NAC 會失效？APAP 導致的繼發性肝損傷背后究竟隱藏著什么秘密？

肝臟的“二次危機”

對乙酰氨基酚（APAP）在體內經過 CYP2E1 酶代謝后，會產生有毒代謝物N-乙酰對苯醌亞胺（NAPQI）。在中毒早期，肝臟內豐富的谷胱甘肽（GSH）能夠中和 NAPQI，保護線粒體。然而，在中毒超過 8 小時后，線粒體損傷以及活性氧驅動的氧化應激會引發一系列廣泛的肝細胞繼發性損傷，此時再補充 GSH 或其前體 NAC 已無法阻止肝細胞的大規模死亡。

在這項最新研究中，研究團隊正是要破解這場“二次危機”的根源。

關鍵發現：線粒體 DNA 的“左撇子”變形

研究人員發現，APAP 導致的線粒體損傷會使線粒體 DNA（mtDNA）泄漏到細胞質中。但奇怪的是，這些泄漏的 mtDNA 并沒有激活常規的免疫傳感器 cGAS。那么，是誰在接收危險信號?

答案指向了一個名為ZBP1的蛋白。ZBP1能特異性識別一種被稱為“Z-DNA”的特殊 DNA 構象。Z-DNA 是 DNA 雙螺旋的“左撇子”構象，與細胞中常見的“右撇子” B-DNA 構象不同。該研究證實，APAP 損傷后，泄漏的 mtDNA 在細胞質中大量轉變為 Z-DNA 構象，并被 ZBP1 精準捕獲。

那么，好好的 B-DNA 為何會變成 Z-DNA？罪魁禍首就是氧化損傷。APAP 導致線粒體內活性氧（ROS）爆發，這使 mtDNA 上的鳥嘌呤（G）被氧化成 8-氧代鳥嘌呤（8-oxoG）。這種氧化損傷就像在 DNA 雙螺旋上打了一個“結”，即使在生理鹽濃度下，也足以驅動 B-DNA 向 Z-DNA 構象的轉變。

死亡信號的傳遞：新型凋亡通路

ZBP1 一旦結合 Z-DNA，便會激活下游的死亡程序。研究團隊進一步闡明了其精確路徑：ZBP1 通過其 RHIM 結構域與線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）結合，進而激活 caspase-8，最終啟動 caspase-3 依賴的細胞凋亡。這條 ZBP1-MAVS-caspase-8 通路獨立于經典的 RIPK1-FADD 凋亡通路，是肝細胞走向死亡的關鍵開關。

基因敲除實驗強有力地支持了這一機制：敲除了 Zbp1、Mavs 或 Casp8 基因的小鼠，在遭受致死劑量 APAP 攻擊后，肝損傷顯著減輕，存活率大幅提升。

逆轉“變形”：從機制到療法

既然氧化損傷是 DNA “變形”的起點，那么修復氧化損傷能否逆轉悲劇？該研究給出了肯定的答案。

8-oxoG 的專職修復酶是 OGG1。研究團隊使用了一種名為 TH10785 的 OGG1 激活劑。令人振奮的是，在 APAP 中毒小鼠模型中，延遲的 NAC 治療僅有 50% 的存活率，而 TH10785 單藥治療可將存活率提升至 90%。更神奇的是，TH10785 與 NAC 聯用，實現了 100% 的存活率！

機制研究表明，TH10785 通過激活 OGG1，有效清除了 mtDNA 上的 8-oxoG 修飾，將 Z-DNA 重新扭轉回正常的 B-DNA 構象，從而從源頭上阻斷了 ZBP1 的激活和后續的凋亡。

意義與展望

這項研究首次揭示了“氧化 mtDNA → B-Z DNA 構象轉換 → ZBP1 識別 → MAVS-caspase-8 凋亡”這條全新的 APAP 相關肝毒性核心通路。它不僅解答了為何 NAC 在“黃金窗口” 8 小時后失效（因為損傷核心已從直接的氧化應激轉變為 DNA 構象依賴的凋亡信號），更重要的是，該研究發現了 OGG1 激活劑TH10785這一極具潛力的治療新策略。

該研究為眾多因錯過 NAC 最佳治療窗口而陷入絕境的急性肝衰竭患者帶來了新的希望。未來，靶向 ZBP1-Z-DNA 信號軸或 OGG1 的療法，有望成為對抗 APAP 及其他藥物性肝損傷的強大武器。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.04.0029