導讀

小細胞肺癌（SCLC）作為肺癌中侵襲性極強的亞型，一線治療后復發風險高，且二線及后線傳統治療獲益有限，整體治療選擇極為匱乏，臨床亟需新型治療選擇以突破現有困境。隨著靶向 DLL3/CD3 的雙特異性T細胞銜接器（TCE）塔拉妥單抗（tarlatamab）問世，以全新的“定向免疫”機制為SCLC 治療帶來革命性突破。在其全球多中心DeLLphi-301中，塔拉妥單抗刷新ES-SCLC后線治療生存紀錄，為后線治療患者帶來長達15.2個月的總生存期（OS）獲益。結合中國DeLLphi-307研究結果，塔拉妥單抗已正式獲批用于既往接受過至少2種系統性治療(包括含鉑化療)失敗的ES-SCLC成人患者，為ES-SCLC患者后線治療帶來全新治療選擇。

值此之際，「TCE TALK」中外圓桌對談欄目應運而生，旨在搭建國際化學術交流平臺，推動SCLC診療理念革新與全球前沿進展共享。欄目首期以“To Cure ES-SCLC：塔拉妥單抗破局小肺治療數載寒冬”為主題，誠摯邀請到上海交通大學醫學院附屬胸科醫院陸舜教授和DeLLphi-303研究全球Leading PI、德國德累斯頓國家腫瘤疾病中心 Martin Wermke 教授，共同探討小細胞肺癌治療策略升級路徑與實踐，為全球SCLC診療發展提供權威指引，以啟新思。

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TCE啟幕

陸舜教授

很榮幸邀請到Martin Wermke教授共話SCLC治療革新。Martin Wermke教授作為塔拉妥單抗DeLLphi-303研究主要研究者（Leading PI）并參與其多項關鍵Ⅲ 期研究，為該創新藥物臨床轉化作出卓越貢獻。當前，塔拉妥單抗已獲國家藥品監督管理局?（NMPA）批準三線及后線適應癥，二線適應癥獲批在即，同時一線治療全球多中心Ⅲ期研究正穩步推進。期待本次對談圍繞TCE作用機制、療效數據及安全性管理展開深度研討，未來攜手共促前沿成果落地。

Martin Wermke 教授

很榮幸能受邀參與本次圓桌對話。當前小細胞肺癌仍存在巨大未滿足臨床需求，而塔拉妥單抗作為里程碑式創新藥物，已在中國獲批ES-SCLC三線治療適應癥，并有望治療前移以全面重塑臨床治療格局。面對預后極差的SCLC患者群體，亟需全球專家深度協作、持續探索優化治療策略。期待與各位同道深入交流、共研方向，攜手開展國際合作，為改善SCLC患者生存貢獻力量。

TCE論道

塔拉妥單抗以錨定DLL3創新性靶點開創SCLC“定向免疫”新局

Martin Wermke 教授

塔拉妥單抗是一種靶向DLL3/CD3的雙特異性T細胞銜接器（TCE），作為SCLC領域的突破性創新療法，您認為基于DLL3靶點的生物學特性，該藥物在作用機制層面具有哪些獨特優勢，以及塔拉妥單抗在SCLC治療格局中的臨床定位與應用潛力？

陸舜教授

DLL3在SCLC細胞和正常細胞上高度差異化的表達模式，超80%的SCLC腫瘤顯示高DLL3表達。目前，除傳統化療外僅塔拉妥單抗與蘆比替定獲批ES-SCLC后線適應癥，但蘆比替定作為化療藥物其應用毒性較高，塔拉妥單抗作為DLL3/CD3雙特異性TCE，可介導T細胞通過“定向免疫”機制精準殺傷腫瘤細胞，且具有化療藥物不具備的顯著免疫拖尾效應。若患者接受塔拉妥單抗治療后2年無進展即可長期獲益，ES-SCLC患者的5年生存率顯著提升。目前，塔拉妥單抗的ES-SCLC后線適應癥已相繼在美國、中國獲批上市，歐洲亦即將獲批，全球可及性正加速提升。此外，塔拉妥單抗療效獲益及整體安全性優于靶向DLL3的ADC藥物，且其不良事件主要集中在前2-4個治療周期，后續治療風險顯著降低，患者更易回歸正常生活，生活質量得以提升。塔拉妥單抗作為SCLC領域數十年革命性突破，有望成為該領域治療基石藥物。

塔拉妥單抗顱內療效初顯，應用獲益-風險比優勢突出

塔拉妥單抗在腦轉移患者中顯示出獨特的抗腫瘤活性，您認為如何解釋這一差異化優勢？

Martin Wermke 教授

DeLLphi-304研究納入經治或未經治無癥狀腦轉移患者，目前暫無明確顱內療效數據，僅部分病例提示未經治腦轉移患者可能獲益，同時需關注免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）發生風險，建議在首次給藥后進行密切監測。此外，DeLLphi系列試驗證實塔拉妥單抗治療ES-SCLC療效顯著，DeLLphi-303研究中一線維持治療客觀緩解率（ORR）超20%，部分患者持續緩解超4年；DeLLphi-301研究中治療ES-SCLC經治患者的ORR達40%；DeLLphi-304研究中，塔拉妥單抗對比化療治療一線含鉑化療后進展患者的中位OS延長超5個月（13.6個月 vs. 8.3個月），這意味著超過一半的患者在治療開始一年后仍然存活。值得注意的是，不同于化療耐受性隨治療周期延長而下降，塔拉妥單抗不良反應主要發生于首次給藥，且隨治療進程其耐受性持續提升，展現出更優的長期治療依從性潛力。

陸舜教授

DeLLphi-304研究中，塔拉妥單抗為腦轉移亞組帶來OS HR值達0.45。目前，盡管無法明確其顱內療效是否是與放療存在協同作用，但提示腦轉移患者或為塔拉妥單抗治療潛在獲益優勢人群。

聯合抗血管生成藥物和放療各存挑戰，多治療手段聯合模式有待探索

免疫治療已成為小細胞肺癌的標準治療，您如何看待將其與放療或抗血管生成治療聯合應用的臨床實踐？

陸舜教授

免疫治療已成為小細胞肺癌標準方案，但聯合策略需謹慎評估。抗血管生成藥物方面，盡管安羅替尼在中國獲批三線適應證，且聯合化療可延長PFS，但OS獲益有限，四藥方案毒性顯著且生存數據不佳；侖伐替尼在肺癌中亦未顯效。長期應用更需關注高血壓、蛋白尿等累積毒性，三線治療窗口短暫，聯合抗血管生成治療的整體獲益-風險比不佳。放療聯合方面，寡轉移患者或可轉化為PFS獲益，但放療質控困難、標準不一，亟需統一規范的臨床試驗驗證。我們團隊正開展TCE對比安羅替尼的隨機對照研究，預計年底公布結果，有望為三線治療優選提供更多循證證據。

Martin Wermke 教授

中國及全球腫瘤研究進展迅速令人振奮，多種新型藥物不斷涌現，標志著患者治療新紀元的開啟。放療在控制寡進展及降低誘導治療后殘余腫瘤負荷方面具有明確價值，誘導方案中免疫聯合化療±塔拉妥單抗可延緩耐藥發生。然而，臨床亟需探索與化免方案及TCE類藥物兼容的更完善放療方案。未來挑戰在于精準識別TCE耐藥患者并制定個體化處理策略。期待通過持續全球協作，共同推動小細胞肺癌治療進展。

TCE較CAR-T具安全性優勢，TCE治療監測與毒性管理策略有待探索

陸舜教授

按照美國移植與細胞治療學會（ASTCT）指南，細胞因子釋放綜合征（CRS）只需根據癥狀本身來監測，無需進行血常規等實驗室檢查。那么您監測淋巴細胞計數的目的是什么呢？

Martin Wermke 教授

監測淋巴細胞計數是TCE治療管理中常規事項，其降低常為一過性改變。同時常規檢測 IL?6、CRP、降鈣素原，高腫瘤負荷患者 IL?6 顯著升高可輔助治療決策，但TCE治療不良反應評估和管理仍以臨床癥狀為主，無須依賴實驗室指標。TCE治療與 CAR?T 治療的毒性在發生時間及嚴重程度上存在差異：前者 ICANS 多為一過性意識模糊，次日可恢復；后者易出現持續重度毒性。

塔拉妥單抗精準施治未來可期，ES?SCLC個體化治療路徑漸明

陸舜教授

在ES-SCLC一線治療場景下，如何更好地應用塔拉妥單抗（患者篩選、治療最佳時長）以實現精準施治呢？

Martin Wermke 教授

實現塔拉妥單抗精準施治的核心在于優化獲益人群篩選與治療時長。目前僅依靠 DLL3 表達并不足以預測療效，二線數據顯示其預測價值有限，SCLC中 DLL3 表達閾值尚未明確；除DLL3外，腫瘤微環境及免疫細胞浸潤也可能是決定藥物療效的關鍵因素，但缺乏標準化評估。未來應從靜態基線標志物轉向治療中動態多標志物監測，并以此調整治療方案：應答者可考慮降階治療，無應答者需則需聯合或強化治療。在治療時長上，建議借鑒NSCLC以2年為參考療程，結合 PET?CT 評估代謝活性病灶，無活躍病灶者可停藥，為指導ES?SCLC個體化精準治療帶來啟示。

LS-SCLC放化療序貫塔拉妥單抗，TCE-放療協同策略與臨床轉化價值初探

陸舜教授

放射腫瘤科醫生一直都很關注如何將這種新型治療方案應用至患者治療臨床實踐中。您是如何看待在局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）中，塔拉妥單抗未來的應用前景？

Martin Wermke 教授

目前，LS-SCLC患者接受治療后常出現寡進展，與既往小細胞肺癌進展后即發生全身廣泛轉移、轉移灶大量增多的情況不同，接受塔拉妥單抗治療后出現進展的患者，多僅表現為一至兩個病灶進展，該類寡進展病灶適宜采用立體定向放療（SBRT），目前正積極探索該治療策略價值。同時，將塔拉妥單抗與放化療聯合用于一線根治性治療，也是重要的研究探索方向。隨著肺癌篩查項目的逐步推廣，早期小細胞肺癌患者數量將持續增加，該聯合治療策略的臨床需求也將進一步凸顯。當前已有一項塔拉妥單抗相關臨床研究（DeLLphi-306，NCT06117774）正在開展，但該研究采用安慰劑隨機對照設計，因歐洲地區度伐利尤單抗已獲批用于鞏固治療且可及性高，導致歐洲區域的患者入組難度較高。同時，目前已有計劃開展以度伐利尤單抗為對照的塔拉妥單抗隨機對照研究，相關研究結果備受期待。

療效-毒性-藥物經濟學三重考量，ADC藥物一線聯合前景受限

陸舜教授

未來一線治療探索中，化療聯合PD-(L)1單抗或TCE方案均取得成果，您是看待疊加ADC藥物治療的應用價值呢？

Martin Wermke 教授

目前，多項研究正探索ADC聯合靶向DLL3的TCE作為一線治療方案的可行性。現有二線及后線數據雖顯示ADC藥物具有一定應用前景，但鑒于卡鉑聯合依托泊苷方案療效確切且成本低廉，新聯合方案難以形成競爭優勢。或許可在維持治療階段可以ADC替代蘆比替定，但仍需大量研究驗證。尤其需關注ADC長期使用的嚴重毒性風險，這與塔拉妥單抗等TCE藥物不同，后者通常在前兩個周期耐受后安全性即可有所保障。此外患者治療經濟負擔不可忽視，額外聯合ADC藥物需要有顯著更優的療效才能支撐額外成本。總之，一線治療探索中是否疊加ADC藥物治療，需進行療效-毒性-藥物經濟學三重考量。

專家簡介

陸舜 教授

• 上海交通大學醫學院附屬胸科醫院終身教授，上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任

• 博士生導師，二級教授，國家衛生健康突出貢獻中青年專家，上海市領軍人才，上海市優秀學術帶頭人，享受國務院特殊津貼，第四屆國之名醫（卓越建樹）

• 2024，2025年科睿唯安“全球高被引科學家名單”

• 美國斯坦福大學和愛思唯爾數據庫全球前2%頂尖科學家

• 中國抗癌協會常務理事，臨床腫瘤免疫專業委員會主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事 ，希斯科基金會副理事長

• DIA中國區顧問委員會前任主席

• 美國臨床腫瘤協會(ASCO)亞洲事務委員

• 中華醫學會腫瘤學會常委，肺癌專家委員會主任委員

• 日本臨床腫瘤協會（JSMO)國際事務委員

• 國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主編。

• 第一負責人主持科技部國家慢病重點專項，國際合作課題；國家新藥創新重大專項，863重大課題子課題2項；國家自然基金重點項目和面上項目

• 第一負責人獲上海市科技進步一等獎。中國抗癌協會科技獎一等獎；中華醫學科技獎二等獎，華夏醫學科技獎二等獎；上海市醫學科技獎一等獎； 2021獲上海交通大學校長獎; “藥明康德生命化學研究獎”，2024獲“DIA全球卓越獎”，仁心醫者上海市杰出專科醫師獎

Martin Wermke 教授

• 德國國家腫瘤疾病中心（NCT）/德累斯頓大學癌癥中心（UCC）實驗腫瘤學教授兼主任

• 血液學/腫瘤學專業背景

• NCT/UCC早期臨床試驗主任、NCT臨床試驗中心主任、NCT/UCC德累斯頓系統性肺癌治療項目負責人

• One-NCT網絡肺癌優先疾病領域工作組發言人

• 國家基因組醫學肺癌網絡（nNGM.de）指導委員會委員兼工作組負責人

• 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員

撰寫：Cynthia

審校：Cynthia

排版：Zelda

執行：Zelda

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