肝癌，被稱為“沉默的殺手”。因其早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，治療極為棘手。在全球范圍內(nèi)，肝癌的疾病負(fù)擔(dān)尤為沉重，而中國(guó)更是其中的重災(zāi)區(qū)。

過去，晚期肝癌患者的治療選擇寥寥無幾，主要依賴索拉非尼或侖伐替尼等靶向藥物，生存獲益極為有限。如今，隨著免疫治療的崛起和聯(lián)合方案的持續(xù)進(jìn)化，肝癌治療格局正在被徹底顛覆：雙免疫療法刷新生存紀(jì)錄，靶免聯(lián)合方案確立新標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥從跟跑到領(lǐng)跑，全球藥企紛紛下場(chǎng)押注。

01 聯(lián)合新探索

近年來，多款具有全新作用機(jī)制的肝癌新藥陸續(xù)登上舞臺(tái)，藥物類型覆蓋免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雙特異性抗體、ADC及小分子靶向藥物，針對(duì)不同分期和特征的肝癌患者，打破了傳統(tǒng)治療的局限。

雙免疫聯(lián)合療法在肝細(xì)胞癌治療中取得里程碑式突破。早期CheckMate-040研究評(píng)估了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期肝癌患者的療效，高于免疫單藥數(shù)據(jù)，且部分患者達(dá)到完全緩解。

基于此，美國(guó)FDA于2020年加速批準(zhǔn)該方案用于經(jīng)治晚期肝癌的二線治療。此后，III期CheckMate-9DW研究進(jìn)一步證實(shí)該聯(lián)合方案在一線治療中的優(yōu)效性，中位總生存期達(dá)23.7個(gè)月，客觀緩解率36.1%。2025年4月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)該方案用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療。

2026年4月，阿斯利康宣布國(guó)家藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合曲麥利尤單抗（tremelimumab）用于晚期或不可切除肝細(xì)胞癌成人患者的一線治療。該方案采用單次曲麥利尤單抗聯(lián)合固定間隔度伐利尤單抗的STRIDE給藥策略，在保證雙免疫聯(lián)合療效的同時(shí)保持了良好的安全性。HIMALAYA III期試驗(yàn)證實(shí)，該方案中位總生存期達(dá)16.4個(gè)月，優(yōu)于索拉非尼的13.8個(gè)月，為晚期肝癌患者提供了去化療的治療選擇。

免疫聯(lián)合抗血管生成治療已成為晚期肝癌一線治療基石。羅氏的T+A方案（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）是全球首個(gè)獲批的肝癌一線靶免方案，III期IMbrave150研究顯示中位總生存期達(dá)19.2個(gè)月，顯著優(yōu)于索拉非尼組的13.4個(gè)月。

然而，并非所有聯(lián)合嘗試都取得成功。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的LEAP-002研究，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗的COSMIC-312研究均未達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，只在部分次要終點(diǎn)或特定亞組中顯示積極信號(hào)。

這些都提示了，靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同效應(yīng)可能具有組合特異性，為未來優(yōu)化聯(lián)合策略提供了重要參考。

02 國(guó)產(chǎn)藥企崛起

國(guó)內(nèi)藥企的崛起尤為亮眼。據(jù)行業(yè)報(bào)告，中國(guó)創(chuàng)新藥占全球肝癌在研管線的54.6%，國(guó)產(chǎn)方案正從跟跑邁向領(lǐng)跑

國(guó)產(chǎn)方案確立一線地位。2025年12月，正大天晴的安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于不可切除肝細(xì)胞癌一線治療。2024年ESMO大會(huì)上，正大天晴公布了APOLLO研究的臨床結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗組中位PFS為6.9個(gè)月，對(duì)照組為2.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低47%；中位OS為16.5個(gè)月，對(duì)照組為13.2個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%。尤為值得一提的是，該研究納入了高達(dá)40.9%的大血管侵犯患者，比例明顯高于同類研究。即便在這一預(yù)后極差的人群中，聯(lián)合方案同樣顯著降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（雙艾方案，CARES-310研究）已獲批一線治療，該研究中位總生存期達(dá)23.8個(gè)月，為目前HCC一線III期研究中最長(zhǎng)。信達(dá)生物的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（ORIENT-32研究）同樣確立了一線治療地位。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在III期RATIONALE-301研究中證實(shí)非劣效于索拉非尼，中位總生存期達(dá)15.9個(gè)月。

靶向治療新突破：FGFR4抑制劑瞄準(zhǔn)未滿足需求。和譽(yù)醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性小分子FGFR4抑制劑依帕戈替尼取得重大突破。全球約30%的HCC患者存在FGF19過表達(dá)，依帕戈替尼是針對(duì)該靶點(diǎn)的高選擇性抑制劑。在2025年ESMO GI大會(huì)上公布的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，依帕戈替尼聯(lián)合阿替利珠單抗在既往接受過治療及初治的FGF19過表達(dá)HCC患者中，均展現(xiàn)出良好安全性和顯著療效，其中客觀緩解率超過50%，中位無進(jìn)展生存期超過7個(gè)月；在初治患者的小樣本探索中也觀察到積極的療效信號(hào)。2026年3月，該藥獲得歐洲藥品管理局孤兒藥資格認(rèn)定，此前已獲FDA孤兒藥資格和快速通道資格，以及中國(guó)NMPA突破性療法認(rèn)定，有望成為全球首個(gè)獲批的FGFR4抑制劑。

雙抗與ADC：據(jù)報(bào)道，安科生物的HK010（PD-L1/4-1BB雙抗）目前處于Ib/IIa期臨床階段，正在進(jìn)行病例入組，擬探索其治療肝癌等瘤種的療效和安全性，該藥可在阻斷PD-1/PD-L1的同時(shí)選擇性激活4-1BB信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)雙靶點(diǎn)協(xié)同抗腫瘤。君實(shí)生物在2026年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布了JS207（PD-1/VEGF雙抗）聯(lián)合JS007（CTLA-4抗體）一線治療晚期肝細(xì)胞癌的II期研究初步結(jié)果。JS207目前共有11項(xiàng)II期臨床研究正在進(jìn)行，在非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，肝癌等瘤種中開展聯(lián)合探索。

在ADC領(lǐng)域，榮昌生物在2026年AACR上首次展示了自主開發(fā)的全球首創(chuàng)可回收游離載荷抗體藥物偶聯(lián)物（PR-ADC）技術(shù)平臺(tái)，通過賦予ADC藥物主動(dòng)捕獲游離小分子毒素并循環(huán)利用的能力，從源頭解決系統(tǒng)毒性難題。諾誠(chéng)健華公布了靶向B7-H3的ADC創(chuàng)新藥ICP-B794的臨床前數(shù)據(jù)，該藥在GLP毒理研究中展現(xiàn)出高達(dá)200多倍的安全窗口，明顯優(yōu)于同類藥物。

細(xì)胞治療：有望拿下實(shí)體瘤首個(gè)獲批產(chǎn)品。在細(xì)胞治療領(lǐng)域，原啟生物的Ori-C101是一款靶向GPC3，用于治療晚期肝細(xì)胞癌的自體CAR-T藥物，已完成研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)及注冊(cè)臨床I期試驗(yàn)，據(jù)報(bào)道進(jìn)入注冊(cè)性關(guān)鍵試驗(yàn)，有望成為全球首款獲批上市的針對(duì)肝細(xì)胞癌的CAR-T藥物。

前沿探索方面，PROTAC攻克不可成藥靶點(diǎn)。在更為前沿的藥物形態(tài)領(lǐng)域，北京大學(xué)湯新景和楊振軍團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于pre-let-7的PROTAC分子，用于靶向降解Lin28B蛋白治療肝癌，成果于2026年2月發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上。在Huh-7移植瘤小鼠模型中，該P(yáng)ROTAC分子與索拉非尼聯(lián)用實(shí)現(xiàn)了70%至80%的腫瘤抑制率，為攻克不可成藥靶點(diǎn)提供了新思路。

03 MNC研發(fā)進(jìn)展

全球藥企紛紛下場(chǎng)押注肝癌藥物市場(chǎng)，跨國(guó)巨頭通過重金收購和技術(shù)引進(jìn)加速布局，肝癌成兵家必爭(zhēng)之地。

在聯(lián)合療法升級(jí)領(lǐng)域，阿斯利康是絕對(duì)的領(lǐng)跑者。在HIMALAYA研究確立雙免疫一線地位后，該公司并未止步，而是迅速推進(jìn)MONTBLANC II期隨機(jī)試驗(yàn)（NCT05844046），探索度伐利尤單抗+曲麥利尤單抗+貝伐珠單抗的三聯(lián)方案。該研究設(shè)置雙平行臂：一組為早期三聯(lián)給藥，另一組為雙免疫治療后無應(yīng)答者序貫加入貝伐珠單抗，嘗試通過PD-L1+CTLA-4+VEGF三重阻斷實(shí)現(xiàn)療效躍升。這是目前全球進(jìn)展最快的肝癌三聯(lián)免疫聯(lián)合方案之一。

BMS在核藥領(lǐng)域布局領(lǐng)先。旗下RayzeBio開發(fā)的RYZ-801（錒-225放射性配體療法）靶向GPC3，已于2024年底進(jìn)入Phase 1臨床，成為核藥向?qū)嶓w瘤拓展的標(biāo)志性項(xiàng)目。

羅氏依托IMbrave150的標(biāo)桿地位，正將下一代免疫聯(lián)合的希望寄托于TIGIT抑制劑tiragolumab，探索其聯(lián)合阿替利珠單抗±貝伐珠單抗在肝癌中的價(jià)值，已有1b/2期積極數(shù)據(jù)。

表1 部分藥企肝癌藥物研發(fā)進(jìn)展

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

04 結(jié)語

從雙免聯(lián)合方案確立一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，到FGFR4抑制劑瞄準(zhǔn)FGF19過表達(dá)人群，再到GPC3 CAR-T和PROTAC/ADC平臺(tái)的前沿探索，肝癌藥物市場(chǎng)的井噴才剛剛開始。

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