肝癌早診的臨床空白

中國(guó)國(guó)家癌癥中心2024年最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022年肝癌位居中國(guó)惡性腫瘤新發(fā)例數(shù)的第四位（36.77萬(wàn)例），死亡例數(shù)第二位（31.65萬(wàn)例）[1]。肝癌在各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）均位居發(fā)病前10位。在地區(qū)分布上，廣西壯族自治區(qū)和海南省惡性腫瘤死亡首位為肝癌[2]。

肝臟是“沉默”器官，即使有癌變，部分患者短期內(nèi)也不會(huì)有明顯不適。這導(dǎo)致肝癌的早期診斷率較低，多數(shù)的患者在就診時(shí)已經(jīng)是中晚期，總體5年生存率僅為14.4％[3]。因此，早發(fā)現(xiàn)早診斷對(duì)改善患者結(jié)局至關(guān)重要。

目前，超聲檢查聯(lián)合AFP檢測(cè)診斷肝癌的敏感性?xún)H為約63%，且對(duì)于早期肝癌的檢測(cè)靈敏度更低[4-5]?，F(xiàn)階段AFP的檢測(cè)效能仍存在顯著不足。

因此，亟需開(kāi)發(fā)一種兼具高靈敏度與高特異性、且適用于高危人群的無(wú)創(chuàng)早期檢測(cè)技術(shù)，以填補(bǔ)現(xiàn)有臨床手段的不足，切實(shí)提高肝癌的早期診斷率，改善患者預(yù)后。

院士團(tuán)隊(duì)研究創(chuàng)新

2026年5月，由空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院竇科峰院士團(tuán)隊(duì)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、周儉院士團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院等國(guó)內(nèi)頂尖肝膽團(tuán)隊(duì)共同完成的肝癌早檢重磅研究成果《A multi-centre, prospective trial of a methylation-based liquid biopsy for early detection of liver cancer in high-risk populations》[6]，在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《Clinical and Translational Medicine》（《臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》）。

這項(xiàng)大規(guī)模、多中心、前瞻性、盲法驗(yàn)證臨床試驗(yàn)表明，RNF135、CHFR、PAX5三個(gè)特異性甲基化標(biāo)志物組合，在高危人群中對(duì)肝癌的總體靈敏度達(dá)94.43%，特異性達(dá)95.16%，其中對(duì)最具臨床價(jià)值的I期肝癌靈敏度高達(dá)93.10%，性能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)AFP檢測(cè)。

圖1：LC-HMC 肝癌甲基化早檢技術(shù)

（RNF135、CHFR、PAX5標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，I 期靈敏度 93.10%）

本研究采用"標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)-模型構(gòu)建-臨床驗(yàn)證"的三段式系統(tǒng)化研究設(shè)計(jì)，歷時(shí)三年完成。為驗(yàn)證真實(shí)世界的臨床性能，研究團(tuán)隊(duì)在四個(gè)不同區(qū)域的中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)，共納入1097名參與者，包括521例肝癌患者、455例良性肝病患者和121例其他癌癥患者。博爾誠(chéng)（北京）科技有限公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)全程深度參與了標(biāo)志物篩選和檢測(cè)方法的優(yōu)化工作。

圖2：本臨床試驗(yàn)的研究入組概況

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，三個(gè)甲基化標(biāo)志物組合構(gòu)成的LC-HMC 診斷模型對(duì)肝癌的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積（AUC）達(dá)0.9714，總體靈敏度94.43%（95%CI：92.12%-96.09%），特異性95.16%（95%CI：92.78%-96.78%）。

圖3：本研究針對(duì)肝癌不同分期靈敏度對(duì)比

（基于RNF135、CHFR、PAX5標(biāo)志物組合的LC-HMC甲基化模型 vs 傳統(tǒng) AFP）

在最具臨床意義的早期檢測(cè)方面，三標(biāo)志物的LC-HMC診斷模型對(duì)I 期肝癌的靈敏度達(dá)93.10%，在真實(shí)世界待確診組的267例 I 期患者中仍保持92.88%的高靈敏度，較傳統(tǒng)AFP檢測(cè)提升近一倍。

同時(shí)，該組合在區(qū)分肝癌與良性肝病及其他消化道惡性腫瘤的核心鑒別場(chǎng)景中均表現(xiàn)出優(yōu)異的特異性，能夠有效排除非肝癌疾病的干擾，顯著降低臨床篩查中的假陽(yáng)性率。另外，與 AFP 聯(lián)合采用 “任一陽(yáng)性” 策略，可將總體靈敏度進(jìn)一步提升至 97.7%，最大限度減少漏診。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在 46例接受根治性手術(shù)的肝癌患者中，術(shù)前陽(yáng)性者在術(shù)后均轉(zhuǎn)為陰性，提示該檢測(cè)方法不僅可用于早期診斷，還具備術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用潛力。

圖4：46例接受根治性手術(shù)的肝癌患者隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)

醫(yī)工轉(zhuǎn)化

基于以上研究成果轉(zhuǎn)化的肝癌甲基化早診產(chǎn)品 ——思博甘?RNF135、PAX5、CHFR 基因甲基化檢測(cè)試劑盒（PCR 熒光探針?lè)ǎ┮勋@國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市（國(guó)械注準(zhǔn) 20263400163）。該檢測(cè)方法為我國(guó)肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷，提供了一種兼具高性能與可及性的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)新方案。

該檢測(cè)方法的四大優(yōu)勢(shì)

1. 顯著改善 I 期肝癌漏診現(xiàn)狀，性能優(yōu)于傳統(tǒng) AFP。I 期肝癌的檢出率從傳統(tǒng)AFP的49%~61%提升至93.10%。在AFP陰性的肝癌患者中，該組合仍保持94.17%的總體靈敏度和93.92%的 I 期靈敏度。

2. 互補(bǔ)性標(biāo)志物提升LC-HMC診斷模型的不同分期檢出率。三個(gè)標(biāo)志物在不同分期肝癌的檢出中各有側(cè)重，互為補(bǔ)充，協(xié)同實(shí)現(xiàn)了"1+1+1>3"的檢測(cè)效果：

• CHFR：參與細(xì)胞周期調(diào)控，在癌前病變階段即發(fā)生甲基化改變，對(duì)I期肝癌檢出貢獻(xiàn)最大，可識(shí)別另外兩個(gè)標(biāo)志物漏檢的16例真陽(yáng)性病例；
• RNF135：與肝癌抗病毒免疫相關(guān)，特異性最高（94.73%），在全分期肝癌中檢出分布均勻；
• PAX5：關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)早期肝癌具有獨(dú)特的互補(bǔ)檢測(cè)能力，進(jìn)一步夯實(shí)了I期高靈敏度的基礎(chǔ)。

3. 前瞻性真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)，臨床證據(jù)等級(jí)高。本研究納入的待確診組占總肝癌病例的79.8%，且絕大多數(shù)為無(wú)癥狀的高危篩查人群，最大程度模擬真實(shí)臨床場(chǎng)景，提供了最可靠的臨床證據(jù)支持。

4. 基于甲基化熒光定量PCR（qMSP）檢測(cè)平臺(tái)，兼顧性能與可及性。該檢測(cè)采用臨床廣泛應(yīng)用的qMSP平臺(tái)，僅需采集 5ml 外周血，具有檢測(cè)周期短、成本低、操作便捷、無(wú)需復(fù)雜分析等優(yōu)勢(shì)，基層醫(yī)院即可開(kāi)展，具備大規(guī)模推廣應(yīng)用的條件。

圖5：本試驗(yàn)肝癌不同分期的甲基化標(biāo)志物動(dòng)態(tài)演變規(guī)律

未來(lái)，期待該檢測(cè)技術(shù)在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的盡快推廣應(yīng)用，助力實(shí)現(xiàn)‘健康中國(guó)2030’戰(zhàn)略目標(biāo)，為我國(guó)肝癌防控事業(yè)貢獻(xiàn)力量。