RNA 結合蛋白（RBPs）廣泛參與 RNA 剪接、穩定性、定位、翻譯和降解等轉錄后調控過程，是影響基因表達調控、細胞命運決定和疾病發生發展的重要分子樞紐。然而，RBP-RNA 相互作用具有顯著的動態性和上下文依賴性：同一 RBP 在不同細胞類型中可能識別不同 RNA 區域，其結合偏好不僅取決于線性序列基序，還受到 RNA 二級結構、局部生化性質和細胞環境的共同影響；同時，大量疾病相關非編碼變異可能通過擾動 RBP 結合位點或 RNA 結構影響轉錄后調控。因此，如何統一解析 RNA 序列-結構基序、細胞類型特異性結合變化以及遺傳變異的調控效應，仍是 RBP 調控研究中的重要挑戰。

近日，吉林大學李向濤團隊在Nature Communications上發表研究論文Bridging sequence-structure motifs and genetic variants for genome-wide dynamic RNA-protein interaction profiling，提出了面向RNA-蛋白互作解析的新方法 BRIDGE。該方法為全基因組范圍內解析動態RBP-RNA 相互作用及其疾病相關調控機制提供了新的計算工具。

與傳統方法停留在“預測某個細胞條件下哪里會結合”不同，BRIDGE 關注的是從遺傳風險位點走向機制解釋的關鍵一步：在轉錄后調控的最早層面，RBPs 如何在不同細胞環境中讀取 RNA 的序列-結構語法，而非編碼變異又如何擾動這種語法并形成潛在的致病“分子故障點”。基于此，BRIDGE 提出一個端到端統一框架：在正常與變異擾動兩種條件下，直接進行全轉錄組尺度的動態 RNA-蛋白互作刻畫與機制追溯。

在方法上，BRIDGE首先通過跨模態編碼器把核苷酸序列、icSHAPE 結構反應性、基序先驗與多類生化描述符融合進同一潛在空間，并采用 Kolmogorov–Arnold 啟發的多尺度架構，將融合表示分解為緊湊的低秩成分并用擴張自適應卷積迭代細化，使局部基序線索與全轉錄本上下文形成層級耦合。于是，模型不僅能給出結合預測，還能把“哪些序列-結構決定因素被變異擾動”直接連接到潛在功能后果，實現識別語法-定位擾動-解釋機制的一體化輸出。

為了系統評估 BRIDGE 的性能，研究團隊整合了來自 ENCODE 和 POSTAR 的 261 個 RBP 數據集，并在多個細胞系中與 HDRNet，PrismNet等多種主流方法進行了比較。結果表明，BRIDGE 在大多數 RBP 結合預測任務中取得了更優表現。更重要的是，考慮到 RBP 結合高度細胞類型特異、不同細胞系間共享結合位點比例很低，BRIDGE 進一步展示了無需重新訓練的跨細胞類型動態遷移能力：可將源細胞系學到的序列-結構識別規律遷移到新環境，在 139 個動態任務中BRIDGE 的表現總體占優，提示其捕捉到一種“保守但可適應”的 RNA 序列-結構識別語法，從而為解釋不同細胞環境下的結合變化提供機制線索。

BRIDGE 的價值不僅在于提升預測準確率，更在于提供可解釋的機制：研究團隊基于注意力歸因在全轉錄組范圍識別出 3,571 個序列-結構基序，并發現約 40% 的 RBPs 偏好富集于 AG/GU 富集的剪接鄰近基序附近，這一現象不僅出現在經典剪接因子中，也包括 TIA1、DDX6 等常被認為與 mRNA 穩定性或 3′端加工相關的調控因子，提示大量“非典型”RBPs 可能同樣參與剪接鄰域的調控協同，從而拓展了對轉錄后調控網絡耦合機制的理解。

更進一步，研究團隊將 BRIDGE 用于非編碼變異的功能解釋，發現位于進化保守區域的變異更可能顯著擾動 RBP 結合，且剪接相關區域的變異影響尤為突出。在此基礎上，研究者對 1050 萬個 GWAS 變異開展無偏的體外計算擾動分析，并將結果用于 ALS 風險位點解析。結果顯示，BRIDGE 捕捉到的 RBP 介導調控擾動與傳統 eQTL 注釋相關性較低，提示其能夠提供常規表達數量性狀分析難以覆蓋的補充信息。

圖1 BRIDGE技術路線圖

這項工作表明，RBP-RNA 相互作用分析不應只是簡單預測某個蛋白是否結合某段 RNA，更關鍵的是理解這種結合由哪些序列-結構規則決定、如何隨細胞環境變化，以及遺傳變異如何擾動這些調控規則。BRIDGE 通過連接 RNA 序列-結構基序與遺傳變異效應，不僅提升了 RBP 結合預測和跨細胞類型泛化能力，也增強了對動態 RNA 調控機制和疾病相關非編碼變異的解釋能力。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73086-0

制版人：十一

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