帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一種進行性神經退行性疾病，其復雜的發(fā)病機制一直是醫(yī)學研究的重點。幾十年來，PD究竟起源于大腦，還是由身體其他部位蔓延至中樞，是PD研究領域的重要爭議之一，即所謂的“Brain first vs Body first”學說。α-突觸核蛋白（α-syn）的病理性聚集是PD的重要病理特征之一。近年的研究表明，α-syn的表達不僅局限于中樞，還在全身多種組織中廣泛分布。然而，外周α-syn的確切來源仍不明確。

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院章京教授團隊聯合上海科技大學生物醫(yī)學工程學院程冰冰教授團隊在Brain期刊上發(fā)表題為Parkinson’s Disease Beyond the Brain: Erythrocyte α-Synuclein Transfer Across the Blood-Brain Barrier的論文，主要闡明了紅細胞中的α-syn在特定條件下能夠進入大腦，并揭示血腦屏障的完整性是調控α-syn由外周向中樞神經系統(tǒng)傳遞的關鍵因素。

利用人體組織樣本及小鼠模型，該研究團隊發(fā)現紅細胞內含有豐富的α-syn。為系統(tǒng)闡明骨髓源性α-syn（尤其紅細胞來源）能否向外周及中樞傳播，及其在體內的分布規(guī)律，研究團隊構建了骨髓過表達人源α-syn的小鼠模型（Vav1-SNCA A53T），并將其骨髓移植至野生型受體小鼠中。結果顯示，移植后，受體小鼠的脾臟、肺、結腸、肝臟、腎臟、胰腺、皮膚、心臟乃至腦內均可檢測到人源α-syn信號。值得注意的是，盡管腦內信號遠低于外周器官，但仍清晰可測，提示血腦屏障對骨髓源性α-syn進入中樞構成了顯著但非絕對的屏障。

在中樞，通過免疫熒光共定位分析，研究團隊發(fā)現骨髓源性α-syn主要與Iba1+小膠質細胞共定位，少部分見于AQP4+星形膠質細胞終足。與未攝取骨髓源性α-syn的小膠質細胞相比，攝取該蛋白的小膠質細胞呈現Iba1熒光強度增加、細胞分支及分級數減少等典型活化形態(tài)改變。將攜帶α-syn的紅細胞源性細胞外囊泡（RBC-EVs）注射至野生型小鼠體內，也發(fā)現RBC-EVs可被中樞小膠質細胞攝取，提示紅細胞源性α-syn可通過EVs實現跨器官轉運。進一步研究表明，小鼠腦內骨髓源性α-syn水平升高可導致小鼠出現多巴胺能神經元功能障礙。

重要的是，血腦屏障的完整性對外周α-syn進入中樞神經系統(tǒng)有關鍵調控作用。研究團隊進一步通過內毒素、甘露醇及聚焦超聲三種獨立的血腦屏障破壞模型，系統(tǒng)探索了屏障完整性對外周α-syn向中樞傳遞的調控作用。通過內毒素給藥、甘露醇處理等方式破壞血腦屏障后，外周α-syn進入腦內的數量顯著增加，從而加劇神經退行性病變。尤為關鍵的是，在WTVav1-SNCA小鼠中，應用聚焦超聲局部開放左側血腦屏障后，僅在屏障開放側（左腦）檢測到顯著的人源α-syn信號增加（圖1）。三個月后，該側黑質酪氨 酸羥化酶水平降低，小鼠表現出對同側前肢的使用偏倚。

圖1：血腦屏障的完整性對外周αsyn進入中樞神經系統(tǒng)起關鍵調控作用。

綜上所述，該研究明確骨髓源性α-syn（尤其紅細胞來源）在α-突觸核蛋白病的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。紅細胞源性α-syn作為一個重要的外周儲存庫，不僅參與中樞神經系統(tǒng)的病理進程，亦推動外周突觸核蛋白病的發(fā)生發(fā)展。進一步研究表明，血腦屏障的破壞可顯著增強骨髓源性α-syn向中樞神經系統(tǒng)的跨屏障轉運，從而可能加劇腦內α-syn的病理聚集。盡管外周與中樞神經系統(tǒng)之間α-syn播散的復雜交互機制仍需深入探究，但該研究揭示了一條新途徑，即骨髓源性α-syn可能同時在外周及中樞層面影響PD的疾病進程，這一發(fā)現為理解“Body first”型PD的起源提供了重要證據，并提示保護血腦屏障或阻斷外周α-syn的向中樞轉運，可能成為PD干預的全新策略。

本項研究由團隊青年學者楊迎研究員主導完成，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院章京教授、上海科技大學程冰冰教授為本文的通訊作者，浙江大學博士生劉琪、杭州華大生命科學研究院周濤博士為共同第一作者。

原文鏈接:https://doi.org/10.1093/brain/awag179

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。