前言

肝臟是多種實體瘤轉移的常見部位之一，不同實體瘤的流行病學研究中對肝轉移發生情況有所論述，然而目前對實體瘤伴肝轉移尚無整體的流行病學研究數據。研究表明，大多數癌癥相關死亡均由腫瘤轉移引起[1]，其中肝臟是絕大多數實體瘤最為常見的轉移部位之一[2,3]；肝轉移的發生顯著影響多種實體瘤患者的生存[4]，疾病侵襲性更強，治療手段有限且療效不佳，急需尋找更為有效、依從性更佳的治療方案。

由山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院/山東省腫瘤醫院王哲海教授牽頭，發表于《Frontiers in Pharmacology》的一項重磅真實世界研究[5]，為這一臨床難題帶來了新的曙光。這項覆蓋5大腫瘤中心、納入475例患者的大型研究，首次系統描繪了安羅替尼在10大常見實體瘤伴肝轉移患者中的全景獲益圖譜。研究結果令人振奮：安羅替尼不僅能實現肝內與肝外病灶的同步、均衡控制，展現出獨特的“廣譜”抗腫瘤活性，更在高齡、多線經治的復雜人群中，交出了安全性優異的亮眼答卷。

本期專家訪談，我們榮幸邀請到王哲海教授，為我們深度解讀這項研究背后的設計初衷、核心發現及其對臨床實踐的深遠啟示。正如王教授所總結：“在實體瘤伴肝轉移治療中，安羅替尼的療效、安全性、可及性可以兼得。”這不僅是對一項研究的肯定，更是為無數患者點亮了新的希望。

王哲海 教授

• 山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院/山東省腫瘤醫院 主任醫師

• 中國臨床腫瘤學會 常務理事

• 山東抗癌協會 常務理事

• 山東省癌癥中心 副主任

• 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會 副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全專家委員會 副主任委員

• 中國初級醫療保健基金會基層腫瘤防治專委會 主任委員

• 中國醫促會胸部腫瘤分會 副主任委員

• 山東省抗癌協會肺癌分會 榮譽主任委員

Q1：王教授，由您牽頭的安羅替尼治療實體瘤伴肝轉移真實世界研究近期在《Frontiers in Pharmacology》正式發表。能否請您結合當前伴有肝轉移實體瘤患者的診療現狀，分享一下該項研究設計的初衷和背景？

王哲海 教授

這項研究的起點是源于對實體瘤伴肝轉移臨床治療困境和真實世界證據空白的雙重思考。

從流行病學角度來看，肝轉移是晚期實體瘤最常見的轉移模式。在我們國家，每年新發肺癌超過100萬例，其中大約40%-50%的肺癌患者在疾病的發生發展進程中會出現肝轉移；消化道腫瘤中肝轉移的比例會更高。一旦肝轉移發生，患者的預后會發生急劇惡化，中位總生存期（OS）往往不到半年。盡管這些年來在免疫治療和靶向治療方面已經取得了長足的進步，但由于肝轉移特殊的免疫抑制微環境和血管生成的依賴性，許多標準治療方案的療效非常有限。

從臨床實踐角度看，我們面臨兩個非常突出的特點：第一是后續治療選擇非常匱乏。對于多線治療失敗、體能狀態下降的患者，現有指南推薦有限。第二是缺乏跨瘤種的統一臨床研究證據。既往安羅替尼在肺癌、肉瘤、甲狀腺癌等瘤種中均有RCT研究數據，但肝轉移的亞組分析樣本量較小、人群也很單一，在真實臨床場景中的療效和安全性還需要進一步驗證。

安羅替尼作為我國自主研發的多靶點抗血管生成藥物，其作用機制與肝轉移的生物學特征高度契合。它不僅能夠阻斷VEGFR/FGFR/PDGFR及c-kit等信號通路，抑制腫瘤血管的新生；更重要的是它能調節腫瘤的免疫微環境，增強免疫細胞浸潤，從而實現單藥治療有效、聯合化療/免疫治療發揮協同增效作用。此外，安羅替尼口服方便、無需住院，對于后線治療的患者而言，生活質量能得到良好保障。

基于上述考慮，我們設計并開展了這項多中心真實世界回顧性研究。研究覆蓋山東省腫瘤醫院、北京大學腫瘤醫院、鄭州大學第一附屬醫院、浙江省腫瘤醫院、中山大學腫瘤防治中心5家大型腫瘤中心，納入2020年1月至2023年2月期間接受安羅替尼治療的實體瘤伴肝轉移患者。核心目標是在真實世界的復雜人群中探索安羅替尼的有效性及安全性，希望為這部分晚期患者的臨床治療決策帶來更多的選擇和幫助。

Q2：王教授，請您系統介紹該研究的主要研究結果，以及有哪些令您印象深刻的發現？

王哲海 教授

這是一個非常關鍵且重要的問題。當前實體瘤伴肝轉移領域的研究多聚焦于單瘤種、小樣本的RCT亞組分析，而我們這項研究的突破性在于，它以真實世界大樣本、跨瘤種的設計，首次系統描繪了安羅替尼在肝轉移領域的全面獲益圖譜。

這項研究是回顧性真實世界的臨床研究，納入標準以及患者基線均貼近臨床實際，且涵蓋非小細胞肺癌（20.63%）、胃癌（15.37%）、結直腸癌（14.95%）、乳腺癌（10.11%）、食管癌（9.68%）、小細胞肺癌（9.05%）及婦科腫瘤等10種臨床常見實體瘤。

再看主要研究結果，有三點令我印象深刻：

第一，肝內肝外獲益趨勢一致。這是我們研究最核心的發現。總人群的中位無進展生存期（PFS）是5.80個月，中位肝轉移灶無進展生存期（hPFS）為6.03個月，兩者幾乎重疊；客觀緩解率（ORR）為17.89%，肝轉移灶客觀緩解率（hORR）為18.74%，高度一致。這意味著安羅替尼對肝內病灶和肝外病灶實現了同步、均衡的控制。這一特性在多靶點抗血管生成藥物中具有非常獨特的優勢性。

第二，跨瘤種普適性的獲益。不同腫瘤類型的中位PFS、hPFS和OS相似，未觀察到統計學差異。膽道癌PFS達7.70個月，宮頸癌PFS達6.70個月，胰腺癌PFS達6.60個月，結直腸癌PFS達6.43個月，非小細胞肺癌 PFS達5.80個月，小細胞肺癌PFS達5.43個月，胃癌PFS達4.87個月。這提示安羅替尼具有"廣譜"抗腫瘤活性——無論腫瘤起源如何，肝轉移灶的血管生成依賴性和免疫抑制微環境均可被有效地干預。

第三，安全性優異。在475例患者中，任何級別不良事件的發生率僅為19.58%，最常見的不良事件是血液學毒性。≥3級不良事件發生率為1.68%，均為血液學毒性。無治療相關的死亡事件發生。在應用安羅替尼治療的過程中，因不良事件導致的藥物劑量下調或暫停用藥的比例僅3.58%，停藥率僅0.63%。考慮到90%以上患者為三線治療、近半數患者年齡≥65歲，這一安全性表現尤為亮眼，充分證明了安羅替尼在真實世界應用中的安全性優勢。該研究結果不僅為臨床醫生提供了充分的用藥信心，也使廣大的患者在治療過程中更加安心。

最后，亞組分析揭示了精準治療的線索。對于BMI<18.5 kg/m2患者的mPFS（4.57個月）和mhPFS（4.53個月）顯著短于正常體重人群（P=0.001和P<0.001），提示營養不良、惡液質和侵襲性更強的腫瘤生物學特征相關，對這類患者需要更加積極地進行營養干預和聯合治療。肝轉移發生時間<6個月的患者mPFS和mhPFS相對更長，分別為8.10個月和7.63個月，提示早期干預可能捕獲"血管依賴期"的最佳治療窗口。

Q3：王教授，請您結合本研究的主要結果，談談安羅替尼在實體瘤伴肝轉移領域的臨床價值，以及未來有哪些值得探索的方向？

王哲海 教授

這項475例真實世界研究的價值不僅在于提供了一組新的療效數據，為伴肝轉移實體瘤的治療提供了可信賴的循證醫學證據，更為精準分層治療指明了方向。

首先，從臨床轉化角度看，本研究與此前報道的多項II期及III期中的肝轉移亞組分析結果相互印證，再次為這此類患者的臨床實踐與決策提供了有力的指導。真實世界研究中，患者的整體情況通常會比RCT研究更為多樣，往往患者獲得的療效并不如RCT研究。但我們這項真實世界研究結果亮眼，提示安羅替尼的確可為實體瘤伴肝轉移患者帶來較好的臨床獲益，且這種獲益不劣于無肝轉移的患者。

其次，從精準分層角度看，本研究揭示了三個“風險預警”和“優勢窗口”：

• BMI<18.5是獨立不良預后因素：低體重患者的mPFS和mhPFS顯著縮短，提示臨床需要同步啟動營養支持，并考慮更積極的多藥聯合。

• 肝轉移早期干預獲益更大：<6個月患者mPFS和mhPFS相對更長，提示應在肝轉移"血管依賴期"盡早引入安羅替尼。

• 男性肝內控制更優：男性mhPFS顯著優于女性（6.47個月 vs 4.90個月，P=0.012），雖然可能受腫瘤類型分布的影響，但提示性別的差異值得臨床進一步關注和探索。

最后，從未來探索角度看，我認為有以下三個方向值得進一步的關注和討論：

第一，聯合策略的前瞻性驗證。本項研究為回顧性多隊列單臂設計，未來可開展前瞻性的隨機對照研究，驗證安羅替尼聯合免疫或其他療法在肝轉移患者中的協同價值，尤其是在前線治療中的應用。

第二，生物標志物驅動的精準分層。基于BMI、營養狀態、肝轉移時長、PD-L1表達水平、TMB等因素建立預后模型，識別優勢的獲益人群，實現"根據患者特征，匹配更優方案"的目標。

第三，機制深化與跨瘤種拓展。安羅替尼調節肝轉移免疫微環境的分子機制仍需進一步的闡明，以指導聯合用藥策略。同時，在膽道癌、胰腺癌等瘤種中，安羅替尼的治療潛力值得我們進一步挖掘。

總之，這項研究不僅為安羅替尼在肝轉移領域的應用提供了高級別的真實世界證據，更向我們傳遞了一個重要的信號：在實體瘤伴肝轉移治療中，安羅替尼的療效、安全性、可及性可以兼得。這正是精準醫學從"理想"走向"實踐"的生動體現。

參考文獻：

[1] 鄭榮壽, 陳茹, 韓冰峰, 等. 2022年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(3):221-231.

[2] Seyfried TN, Huysentruyt LC. Crit Rev Oncog. 2013;18(1-2):43-73.

[3] Brodt P. Clin Cancer Res. 2016 Dec 15;22(24):5971-5982.

[4] Horn SR, Stoltzfus KC, et al. Cancer Epidemiol. 2020 Aug;67:101760.

[5] Qin Y, et al. Real-world efficacy and safety of anlotinib in Chinese solid tumors patients with liver metastases: a multicenter retrospective study. Front. Pharmacol. 2026;17:1639934.

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