文丨張小漫

十年前，PD-1/PD-L1抑制劑為腫瘤治療打開了全新的大門。

它如同解鎖免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵鑰匙，解除了免疫細(xì)胞的“剎車”機(jī)制，也開啟了全球創(chuàng)新藥行業(yè)的財(cái)富新紀(jì)元。

“K藥”“O藥”年銷售額突破數(shù)百億美元，中國(guó)第一代生物科技企業(yè)也借著這股浪潮，完成了在全球醫(yī)藥舞臺(tái)的集體亮相。

但沒有任何一場(chǎng)浪潮能夠永遠(yuǎn)奔涌。

如今，PD-1的發(fā)展瓶頸已清晰顯現(xiàn)：臨床層面，單藥治療的響應(yīng)率遭遇天花板；商業(yè)層面，入局者持續(xù)增多，價(jià)格戰(zhàn)不斷升級(jí)。

曾經(jīng)的“抗癌神藥”，正逐漸淪為腫瘤治療體系中的基礎(chǔ)用藥。

隨之而來的核心問題是：當(dāng)PD-1這張“舊船票”逐漸失效，誰能拿到腫瘤治療下一個(gè)十年的入場(chǎng)券？

答案已在跨國(guó)藥企的全球并購(gòu)與布局中浮出水面：雙特異性抗體、三特異性抗體，以及T細(xì)胞銜接器（TCE），正成為新一輪行業(yè)競(jìng)賽的核心賽道。

這類藥物不再局限于單一靶點(diǎn)的線性突破，而是試圖在單個(gè)分子內(nèi)實(shí)現(xiàn)多重免疫調(diào)節(jié)。據(jù)灼識(shí)咨詢預(yù)測(cè)，全球腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模將從2024年的2621億美元增長(zhǎng)至2035年的7249億美元。

數(shù)據(jù)來源：灼識(shí)咨詢

面對(duì)超過4000億美元的市場(chǎng)增量，產(chǎn)業(yè)界追尋的并非下一個(gè)“PD-1”，而是一套全新的腫瘤治療底層邏輯。

01

神藥退潮：

PD-1墜入價(jià)格戰(zhàn)深水區(qū)

要理解雙抗與多特異性抗體為何突然成為行業(yè)焦點(diǎn)，必須先看清單抗賽道的現(xiàn)實(shí)困境——其壓力并非來自單一環(huán)節(jié)，而是臨床與商業(yè)兩端的雙重?cái)D壓。

首先，臨床端的瓶頸早已凸顯。

單一PD-1抑制劑在多數(shù)實(shí)體瘤中的客觀緩解率（ORR）僅為20%-30%，大量患者存在原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥問題。

尤其是腸癌、胰腺癌這類缺乏免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的“冷腫瘤”，單靶點(diǎn)藥物往往難以發(fā)揮有效作用。

其次，商業(yè)端的競(jìng)爭(zhēng)則已進(jìn)入白熱化的紅海階段。

以肝細(xì)胞癌（HCC）系統(tǒng)性治療為例，全球已有超10款PD-1抑制劑獲批上市，跨國(guó)藥企與恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物等國(guó)產(chǎn)企業(yè)同臺(tái)競(jìng)技；在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）領(lǐng)域，也有5款PD-1產(chǎn)品展開正面交鋒。

數(shù)據(jù)來源：各公司官方微信公號(hào)及互聯(lián)網(wǎng)公開信息

當(dāng)一條賽道涌入十余家重量級(jí)玩家，技術(shù)溢價(jià)便會(huì)被迅速稀釋。

創(chuàng)新藥行業(yè)由此被推入國(guó)家醫(yī)保談判與藥品集中采購(gòu)“以價(jià)換量”的深水區(qū)，價(jià)格下跌不再是偶然的市場(chǎng)波動(dòng)，而是行業(yè)結(jié)構(gòu)變革下的必然趨勢(shì)。

財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)最能直觀反映這種壓力。受醫(yī)?？刭M(fèi)與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇等因素影響，多款核心單抗產(chǎn)品價(jià)格大幅下滑，某款已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的單抗產(chǎn)品，平均售價(jià)在一年內(nèi)從2022.1元降至1786.1元。

這便是單抗時(shí)代的“中年危機(jī)”：療效上，天花板尚未被有效突破；商業(yè)上，利潤(rùn)空間已被競(jìng)爭(zhēng)與控費(fèi)持續(xù)壓縮。

對(duì)企業(yè)而言，研發(fā)新一代分子藥物，早已不只是追求科學(xué)突破的雄心，更是關(guān)乎生存的必然選擇。

02

雙抗接棒：

成為腫瘤治療新核心

如果說PD-1單抗的核心作用是為免疫系統(tǒng)“松開剎車”，那么雙特異性抗體的目標(biāo)，是在松剎車的同時(shí)，為免疫細(xì)胞打通進(jìn)攻腫瘤的“道路”。

它并非兩種單抗的簡(jiǎn)單疊加，而是在時(shí)間與空間維度上，對(duì)免疫反應(yīng)進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)。

PD-1/VEGF雙抗是這一技術(shù)路線中最受關(guān)注的方向。

過去，臨床常采用“PD-1單抗+抗血管生成靶向藥”的聯(lián)合用藥方案；而雙抗將這兩個(gè)作用整合進(jìn)同一個(gè)分子：一端通過抗VEGF抑制腫瘤血管生成，促使腫瘤微環(huán)境中的血管正常化，同時(shí)減少免疫抑制因素；另一端通過抗PD-1解除腫瘤的免疫逃逸，讓T細(xì)胞能夠更高效地進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮作用。

這也是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成為檢驗(yàn)雙抗臨床潛力關(guān)鍵戰(zhàn)場(chǎng)的原因。

事實(shí)上，雙抗取代單抗的行業(yè)拐點(diǎn)已經(jīng)到來。

業(yè)界對(duì)雙抗的信心，源于近兩年一場(chǎng)決定性的臨床對(duì)決：以康方生物為代表的國(guó)產(chǎn)企業(yè)研發(fā)的PD-1/VEGF雙抗，在晚期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗(yàn)中，首次在頭對(duì)頭較量中擊敗了稱霸行業(yè)十年的K藥。

這一標(biāo)志性勝利，在2026年的腫瘤學(xué)界確立了全新共識(shí)：雙抗不再是單抗耐藥后的替補(bǔ)方案，而是能夠?qū)嵸|(zhì)性接管一線治療、改寫臨床指南的新金標(biāo)準(zhǔn)。

在這一共識(shí)的推動(dòng)下，后續(xù)企業(yè)正通過更優(yōu)化的分子設(shè)計(jì)，沖擊更高的療效天花板。

以神州細(xì)胞披露的PD-1/VEGF雙抗候選藥物SCTB14為例，在既往未接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的三線及以上非小細(xì)胞肺癌患者中，該藥物單藥治療實(shí)現(xiàn)了44%的客觀緩解率、6.9個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期，以及88%的10個(gè)月總生存率；在TPS≥10%的一線非小細(xì)胞肺癌患者中，SCTB14的確認(rèn)客觀緩解率達(dá)65%，疾病控制率為100%，12個(gè)月總生存率達(dá)82%。

由此可見，雙抗的價(jià)值遠(yuǎn)不止“增加一個(gè)靶點(diǎn)”。

它真正重構(gòu)了腫瘤治療的底層邏輯：過去，單抗是治療平臺(tái)，聯(lián)合用藥只是補(bǔ)充手段；如今，多靶點(diǎn)協(xié)同作用已被直接內(nèi)置到分子設(shè)計(jì)之中。

若這一趨勢(shì)持續(xù)得到臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，雙抗有望在多個(gè)實(shí)體瘤治療中從補(bǔ)充選項(xiàng)升級(jí)為核心方案，成為下一代腫瘤治療的基礎(chǔ)底座。

03

三抗突破：

挺進(jìn)免疫治療無人區(qū)

雙抗已經(jīng)為腫瘤治療打開了新的大門，但最難攻克的腫瘤難題，仍藏在更深的領(lǐng)域。

結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、膽道癌等“冷腫瘤”，長(zhǎng)期以來對(duì)免疫治療響應(yīng)不佳。其原因不僅在于腫瘤組織中免疫細(xì)胞數(shù)量稀少，更在于腫瘤微環(huán)境中存在著復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。

其中，TGF-β等免疫抑制配體如同一層“防護(hù)罩”，不僅阻擋免疫細(xì)胞靠近腫瘤，還可能導(dǎo)致患者對(duì)血管生成抑制劑和免疫療法產(chǎn)生雙重耐藥。

要突破這層屏障，單一靶點(diǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，雙靶點(diǎn)也未必能完全奏效。

在此背景下，三特異性抗體被推上了行業(yè)前沿。

神州細(xì)胞研發(fā)的PD-1/VEGF/TGFβRII三特異性抗體SCTB41，正是這一研發(fā)思路的典型代表。

它同時(shí)整合了三種功能：PD-1負(fù)責(zé)解除免疫剎車，VEGF負(fù)責(zé)切斷腫瘤血管并阻斷相關(guān)免疫抑制通路，TGFβRII則用于突破更深層的免疫屏障。

更值得關(guān)注的是，這類三抗在結(jié)直腸癌、膽道癌、胰腺導(dǎo)管腺癌等極難治療的“冷腫瘤”二線及以上患者中，展現(xiàn)出了初步的突破性療效。

在入組患者中，54%既往接受過免疫治療，SCTB41仍取得了22%的未確認(rèn)客觀緩解率（uORR）和81%的未確認(rèn)疾病控制率（uDCR）；即便在PD-L1表達(dá)極低（TPS<1%）的“免疫荒漠”人群中，其客觀緩解率也達(dá)到38%，疾病控制率達(dá)88%。

這組數(shù)據(jù)的重要性，不在于它給出了最終的治療答案，而在于它證明了抗體工程技術(shù)正從“單靶點(diǎn)阻斷”邁向“多靶點(diǎn)精準(zhǔn)調(diào)控”。

未來的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)，或許不再是誰能率先發(fā)現(xiàn)一個(gè)新靶點(diǎn)，而是誰能將多個(gè)靶點(diǎn)整合為一個(gè)穩(wěn)定、高效且可規(guī)模化生產(chǎn)的分子系統(tǒng)。

04

TCE跨界：

從抗癌利器到自免治療新希望

如果說三抗代表著對(duì)腫瘤微環(huán)境的“精細(xì)化作戰(zhàn)”，那么T細(xì)胞銜接器（TCE）則提供了一種更直接的治療方式。

以CD20/CD3TCE（T細(xì)胞銜接雙特異性抗體）為例，其作用機(jī)制如同搭建一座橋梁：一端特異性結(jié)合致病B細(xì)胞，另一端招募人體自身的T細(xì)胞，迫使二者近距離接觸，從而實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞對(duì)致病細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。

這一機(jī)制原本是血液瘤治療領(lǐng)域的“殺手锏”。

數(shù)據(jù)顯示，一款CD20/CD3TCE（SCTB35）在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的目標(biāo)劑量組中，均實(shí)現(xiàn)了100%的未確認(rèn)客觀緩解率。

截至2026年5月，全球已有5款CD20/CD3TCE獲批上市，其中中國(guó)已批準(zhǔn)3款：羅氏的莫妥珠單抗（商品名：Glofix/Columvi），用于復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（2024年12月獲批）；艾伯維與Genmab聯(lián)合研發(fā)的艾可瑞妥單抗（商品名：Epkinly），用于復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（2026年5月中國(guó)獲批）；羅氏的格菲妥單抗，用于復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（2023年11月中國(guó)獲批）。

數(shù)據(jù)來源：互聯(lián)網(wǎng)公開信息

而TCE技術(shù)更大的想象空間，在于其跨界應(yīng)用。

目前，該技術(shù)正被拓展至系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫疾病的治療領(lǐng)域。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡被稱為“不死的癌癥”，具有復(fù)發(fā)率高、治療難度大的特點(diǎn)。與傳統(tǒng)單抗相比，TCE的潛在優(yōu)勢(shì)在于，它能更直接、更高效地清除產(chǎn)生自身抗體的致病性B細(xì)胞，還可能促進(jìn)免疫記憶的形成，從而降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

在針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ib期臨床試驗(yàn)中，部分患者在極低劑量下單次給藥后，外周血B細(xì)胞便迅速減少至“近乎完全耗竭”的狀態(tài)，且該低水平狀態(tài)可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)24周；在接受不同劑量治療的全部30名患者中，第4周的整體PGA應(yīng)答率（醫(yī)生整體評(píng)估應(yīng)答率）達(dá)到100%，第24周的平均SLEDAI（系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)）應(yīng)答率達(dá)71%。

這正是資本與產(chǎn)業(yè)界同時(shí)關(guān)注TCE的核心原因。

據(jù)預(yù)測(cè)，全球免疫及炎癥（I&I）藥物市場(chǎng)規(guī)模將在2035年達(dá)到4124億美元。

數(shù)據(jù)來源：灼識(shí)咨詢

將重定向免疫的抗癌技術(shù)遷移至千億級(jí)的自免賽道，有望成為未來5—10年誕生“超級(jí)重磅炸彈”藥物的重要方向。

05

決勝關(guān)鍵：

藏在生產(chǎn)車間里的護(hù)城河

然而，分子結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)就越不只是一場(chǎng)科學(xué)層面的較量。

雙抗、三抗與TCE描繪了美好的臨床藍(lán)圖，但真正決定它們能否實(shí)現(xiàn)商業(yè)轉(zhuǎn)化的，往往是看不見的生產(chǎn)車間。

多特異性抗體的研發(fā)，本質(zhì)上是一門極限工程學(xué)。

將兩種、三種不同功能的抗體結(jié)構(gòu)整合進(jìn)同一個(gè)分子，極易出現(xiàn)輕重鏈錯(cuò)配、蛋白質(zhì)聚合、表達(dá)量低下等問題。

一個(gè)分子在實(shí)驗(yàn)室論文和商業(yè)路演中或許表現(xiàn)完美，但如果量產(chǎn)成本高于市場(chǎng)可接受的價(jià)格，它就無法成為真正的商業(yè)化產(chǎn)品。

這意味著，單抗時(shí)代盛行的輕資產(chǎn)運(yùn)營(yíng)邏輯，在多特異性抗體時(shí)代已不再完全適用。

尤其是近年來，海外《生物安全法案》等地緣政治因素發(fā)酵，全球醫(yī)藥供應(yīng)鏈正在經(jīng)歷深刻重構(gòu)。高度依賴外部單一CXO代工的輕資產(chǎn)模式，其合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)與供應(yīng)鏈脆弱性已充分暴露。

未來，龐大且自主可控的產(chǎn)能儲(chǔ)備、完整連貫的底層生產(chǎn)工藝，以及內(nèi)化的供應(yīng)鏈體系，將成為企業(yè)生存發(fā)展的核心底座。

因此，誰能通過創(chuàng)新工藝，將多抗的細(xì)胞表達(dá)量提升至與單抗相當(dāng)?shù)乃剑ㄈ?g/L以上），并將生產(chǎn)成本壓縮至行業(yè)領(lǐng)先水平，誰就能在國(guó)內(nèi)嚴(yán)苛的醫(yī)?？刭M(fèi)環(huán)境與復(fù)雜的全球化出海競(jìng)爭(zhēng)中，掌握絕對(duì)的主動(dòng)權(quán)。

這也給整個(gè)行業(yè)敲響了警鐘：下一個(gè)十年，創(chuàng)新藥企業(yè)不能只擅長(zhǎng)講述分子故事。

誰能將復(fù)雜的分子設(shè)計(jì)穩(wěn)定量產(chǎn)，并把成本控制在可商業(yè)化的區(qū)間內(nèi)，誰才能真正構(gòu)建起難以復(fù)制的護(hù)城河。

回顧過去十年，快速跟隨（Fast-follow）曾是一條行之有效的發(fā)展路徑。

彼時(shí)市場(chǎng)增量充足，海外靶點(diǎn)驗(yàn)證清晰，國(guó)內(nèi)企業(yè)只要速度夠快、執(zhí)行力夠強(qiáng)，就能在PD-1等賽道占據(jù)一席之地。

但隨著同類藥物大規(guī)模涌入，醫(yī)保控費(fèi)持續(xù)深化，單純跟隨帶來的紅利已徹底消失。

全新的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)邏輯已然形成：前端要敢于投身同類首創(chuàng)（First-in-class）和同類最佳（Best-in-class）的全球競(jìng)爭(zhēng)；后端要具備強(qiáng)大的生產(chǎn)制造體系與成本控制能力，將科學(xué)設(shè)想轉(zhuǎn)化為可持續(xù)的商業(yè)產(chǎn)品。

回到最初的問題：PD-1之后，誰能拿到下一張船票？

答案或許屬于那些“六邊形戰(zhàn)士”——既能在前沿機(jī)制上突破臨床療效的天花板，又能憑借先進(jìn)的制造平臺(tái)守住成本的底線。

毫無疑問，雙抗、三抗與TCE并非腫瘤治療的終點(diǎn)，但它們已然清晰地指明了中國(guó)生物科技企業(yè)下一段航程的方向。

排版丨喬雨林

制圖丨醫(yī)線Insight