解讀丨eternallj

當(dāng)細(xì)胞遭遇營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，會(huì)主動(dòng)進(jìn)入一種低代謝、低能耗的生存狀態(tài)，也就是休眠。此時(shí)細(xì)胞會(huì)盡可能減少資源消耗，其中最重要的一步，就是顯著抑制蛋白質(zhì)合成。核糖體作為蛋白翻譯的核心機(jī)器，也隨之進(jìn)入沉寂狀態(tài)，以幫助細(xì)胞度過(guò)困難時(shí)期。然而，一個(gè)長(zhǎng)期未被解決的問(wèn)題始終存在：當(dāng)營(yíng)養(yǎng)重新恢復(fù)后，這些沉睡的核糖體是如何迅速恢復(fù)工作的？

近期，由 University of Virginia、European Molecular Biology Laboratory、Vanderbilt University School of Medicine 和 Cornell University 等多家機(jī)構(gòu)合作， 由SimoneMattei與Ahmad Jomaa領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)于近 日在Nature發(fā)表 題為SNOR promotes translation restart after dormancy的研究論文 。這是一項(xiàng)結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)與分子功能研究的代表性成果。 研究 對(duì)這一基礎(chǔ)生命科學(xué)問(wèn)題給出了清晰答案。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種此前功能并不明確的新型核糖體相關(guān)蛋白SNOR，它并不是讓核糖體進(jìn)入休眠的因子，而是在細(xì)胞結(jié)束休眠、重新獲得營(yíng)養(yǎng)時(shí)，幫助核糖體迅速恢復(fù)翻譯能力的關(guān)鍵調(diào)控者。

目前已知 細(xì)胞在饑餓、缺氧或藥物壓力下，會(huì)暫時(shí)關(guān)閉蛋白翻譯系統(tǒng)。許多研究也證明，在細(xì)菌和部分真核生物中，存在讓核糖體進(jìn)入休眠的保護(hù)機(jī)制，這些機(jī)制能夠防止核糖體在逆境中受損。但相比之下，核糖體如何從休眠狀態(tài)重新激活，卻始終缺乏明確機(jī)制。 也就是 說(shuō)，科學(xué)界知道細(xì)胞如何按下暫停鍵，卻不知道它如何重新按下播放鍵。

為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)選擇裂殖酵母作為模型，利用高分辨率原位冷凍電鏡斷層掃描技術(shù)，直接觀察長(zhǎng)期缺糖后的細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)。在缺糖七天、已經(jīng)進(jìn)入休眠狀態(tài)的細(xì)胞中，研究者發(fā)現(xiàn)大量核糖體處于靜止?fàn)顟B(tài)，并在核糖體活性中心附近觀察到一團(tuán)此前無(wú)法解釋的蛋白密度信號(hào)。隨后，他們結(jié)合結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)、 AlphaFold 預(yù)測(cè)模型以及質(zhì)譜分析，最終確認(rèn)這一蛋白為Rtc3，并根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征和功能重新命名為SNOR。

進(jìn)一步 的 研究發(fā)現(xiàn)，SNOR并不是一個(gè)普遍應(yīng)激蛋白，它對(duì)葡萄糖變化具有高度特異性。當(dāng)細(xì)胞處于低糖環(huán)境或異常高糖環(huán)境時(shí)，SNOR表達(dá)明顯升高；而在缺氮、缺氨基酸、滲透壓升高等其他壓力條件下，SNOR并不會(huì)明顯增加。這說(shuō)明SNOR主要負(fù)責(zé)感知碳源變化，是細(xì)胞應(yīng)對(duì)糖代謝壓力的重要調(diào)節(jié)因子。

隨后，研究 團(tuán)隊(duì) 通過(guò)體外重組實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，SNOR可以直接結(jié)合核糖體60S大亞基以及完整80S核糖體。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)進(jìn)一步顯示，SNOR占據(jù)的位置正位于核糖體肽酰轉(zhuǎn)移酶中心附近，同時(shí)伸入多肽出口通道入口區(qū)域。這個(gè)位置極其關(guān)鍵，因?yàn)樗汝P(guān)系到蛋白延長(zhǎng)反應(yīng)的進(jìn)行，也關(guān)系到核糖體是否具備重新啟動(dòng)翻譯的能力。因此，SNOR很可能承擔(dān)著監(jiān)測(cè)和維持核糖體活性中心結(jié)構(gòu)完整性的任務(wù)。

有意思的是，SNOR在休眠狀態(tài)下本身具有一定抑制翻譯的作用。研究團(tuán)隊(duì)在體外翻譯體系中加入SNOR后，蛋白合成水平下降，提示它參與維持休眠期的低翻譯狀態(tài)。但SNOR真正重要的作用出現(xiàn)在細(xì)胞恢復(fù)營(yíng)養(yǎng)之后。研究者構(gòu)建了SNOR缺失株和多個(gè)功能缺陷突變株，讓這些細(xì)胞經(jīng)歷七天低糖休眠后重新補(bǔ)充葡萄糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞能夠迅速恢復(fù)多聚核糖體形成，蛋白翻譯重新啟動(dòng)，而SNOR缺失細(xì)胞則無(wú)法有效恢復(fù)翻譯活性，細(xì)胞生長(zhǎng)與存活能力也明顯下降。這說(shuō)明SNOR并不是單純的抑制因子，而是休眠后翻譯重啟所必需的準(zhǔn)備因子。

機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，SNOR并不是單獨(dú)工作，它與經(jīng)典翻譯因子eIF5A形成協(xié)同作用。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，SNOR與eIF5A直接接觸，而eIF5A上的特殊 修飾 hypusine 對(duì)這一過(guò)程尤為關(guān)鍵。當(dāng)研究者使用GC7抑制eIF5A修飾后，細(xì)胞翻譯恢復(fù)能力明顯下降；如果同時(shí)缺失SNOR，損傷更加嚴(yán)重。這表明SNOR與eIF5A共同構(gòu)成了核糖體由休眠走向激活的關(guān)鍵模塊，兩者協(xié)同幫助沉睡的翻譯機(jī)器重新運(yùn)轉(zhuǎn)。

本研究的意義在于， 首先，它首次系統(tǒng)解釋了真核細(xì)胞在休眠結(jié)束后如何恢復(fù)蛋白翻譯，補(bǔ)上了細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)中的重要空白。其次，這一機(jī)制具有廣泛潛在價(jià)值。許多腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)入休眠狀態(tài)躲避治療，隨后重新激活導(dǎo)致復(fù)發(fā)。如果人類(lèi)細(xì)胞中存在類(lèi)似機(jī)制，那么未來(lái)可能成為抑制腫瘤復(fù)燃的新靶點(diǎn)。與此同時(shí)，許多致病真菌也依賴(lài)休眠細(xì)胞逃避免疫與藥物清除，而SNOR在真菌中高度保守，因此也可能成為新的抗真菌治療突破口。

從更深層次看， 本研究 討論的不只是一個(gè)蛋白，而是生命如何在逆境中保存力量，又如何在機(jī)會(huì)來(lái)臨時(shí)迅速?gòu)?fù)蘇。細(xì)胞并不是被動(dòng)等待環(huán)境改變，它會(huì)提前為未來(lái)的蘇醒做好準(zhǔn)備。SNOR所代表的，正是這種精密而克制的生命智慧。

原文鏈接：DOI:10.1038/s41586-026-10530-7

制版人： 十一

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