細胞為什么會衰老？在科學界有一個很溫柔的解釋：細胞為了不讓自己異變成瘋狂擴散的癌細胞，而做出了自我犧牲。

照此邏輯，很多人直覺細胞衰老是為了防止癌變，「衰老細胞」和「癌細胞」理應站在對立面對嗎？

但其實，衰老細胞的“退休”并不體面，在我們每天都在吃的“氨基酸”上，它和癌細胞之間做著并不光彩的交易

佛羅倫薩大學最近發表了一篇重磅綜述，看完，關于「衰老和癌癥」、「抗衰即抗癌」，你一定會收獲一份干貨滿滿的抗衰知識儲備[1]！

任何事物都有兩面性，這用來概括衰老細胞挺精辟。

當一個衰老細胞剛剛形成時，它會主動在表面展示“來抓我”的信號，叫免疫細胞來清除自己，防止癌癥發展。

但如果它們賴著不走，長期存在，就容易“黑化”。

圖注：衰老相關分泌表型SASP因子的影響

衰老相關分泌表型是它們的經典手段，比如趨化因子會叫來調節性T細胞，給免疫系統踩下剎車。

它們還會在表面高表達「我是好人，莫殺我」的PD-L1信號，叫停T細胞的殺傷行動，幫助自己或癌細胞逃避免疫攻擊。

但除了分泌SASP因子，它們還有一套更隱蔽的手段，用來壓制免疫系統——改寫自己的氨基酸代謝狀態

圖注：衰老細胞中與氨基酸代謝相關的主要改變（紅色箭頭：下降/減少、綠色箭頭：上升/增加）

T細胞作為免疫系統中的王牌殺手，這群細胞必須得頓頓吃夠“特定氨基酸”，才能活化、執行危險而光榮的使命。

這不小心被衰老細胞得知了。

于是，它們開始大量表達Arg1（精氨酸酶1）來消耗環境中的精氨酸[2]、利用炎癥信號激活IDO1酶（吲哚胺2,3-雙加氧酶1）來吞下大量色氨酸并招募調節性T細胞[3]、還把支鏈氨基酸大量囤在肚子里，并利用其激活mTORC1，制造出更多的炎癥污染[4]。

圖注：腫瘤微環境中氨基酸驅動的代謝重編程與免疫調節

這種「T細胞喜歡吃什么，那就搶什么」的做法，最終導致T細胞疲軟而罷工，癌細胞趁機蠢蠢欲動。

不過，強勢的衰老細胞，有時也有它的“苦衷”。

此時它身體里的線粒體和溶酶體早已故障，“垃圾”堆積，酸氣熏天。為了不讓自己被“酸死”，它會大量吞噬谷氨酰胺，產生堿性氨，這一定程度上能中和它體內的酸性環境[5]。

氨本身對細胞有毒，且會抑制NK細胞和T細胞的活性[6]，進一步促進癌細胞的免疫逃逸。

在衰老細胞協助下逃過免疫法眼，癌細胞們很大可能是要四處流竄的。

它們從原發腫瘤處脫落，進入血液、淋巴，跑到肺、大腦等遠處器官——然而這只是第一步。

真正決定轉移成敗的一個關鍵變量，是器官當地的“營養環境"。

例如，在往大腦轉移的過程中，大腦內特定氨基酸（如絲氨酸、甘氨酸）的稀缺，會導致癌細胞的生存和增殖被嚴格限制[7]。

相反，肺部特定營養物質（如天冬氨酸）的富集，則會讓癌細胞覺得“這地方不錯“，從而形成轉移灶[8]。

有意思的是，衰老細胞也是癌細胞轉移中的關鍵貢獻者。腫瘤還沒來，它們早就為其鋪上了“紅地毯“。

在葡萄膜黑色素瘤肝轉移時，衰老內皮細胞會在肝中聚集，分泌大量炎癥因子，來協助黑色素瘤細胞遷移和定植[9]。這些衰老細胞的營養代謝狀態也會變，使血管通透性增加，為癌細胞進出大開方便之門。

此外，衰老細胞還會叫醒那些“已達目標器官，但暫時不準備搞事“的癌細胞。

如在黑色素瘤中，肺衰老成纖維細胞會通過分泌一種叫sFRP1的蛋白，抑制黑色素瘤細胞內抑制轉移、維持休眠的信號，誘導其發生轉移和生長[10]。

更有意思的是，衰老細胞和癌細胞在氨基酸營養上「你喂我、我養你」的勾結：

在結腸癌模型里，研究人員發現脫落的轉移癌細胞會大量分泌出脯氨酸，這些脯氨酸會被巨嗜細胞利用促進腫瘤的發展，也可能被合成能力下降的衰老間充質干細胞利用，間接促進腫瘤的發展[11,12]。

此外，正常血管內皮細胞衰老后，合成絲氨酸的酶減少，細胞內缺絲氨酸。而腦轉移癌細胞能增強絲氨酸的合成。這可能正好有助于通過絲氨酸供給機制幫助其維持衰老表型[7,13]。

圖注：衰老驅動的、促進不同器官特異性微環境中轉移進展的機制

不過，癌細胞的“氨基酸營養包”也不是白送的——它們專門投喂當地的衰老基質細胞，令其維持衰老狀態，從而分泌大量有害物質，幫助自己逃避免疫監視等服務。

值得一提的是，癌細胞不僅仰仗衰老細胞，它們自己也依賴特定的氨基酸來維持生存，或者卷土重來。而且“口味”和衰老細胞差不多。

一個絕妙的想法是：既然衰老細胞和癌細胞都這么對特定氨基酸重口味，那么人為斷其“糧草”，豈不是能一舉多得？

No.1

抑制谷氨酰胺代謝

研究發現，抑制谷氨酰胺代謝不僅能清除衰老細胞、逆轉衰老表型，還能收獲免疫層面的收益。

衰老細胞少了之后，NK細胞和T細胞憋的氣終于順了，它們重新投入了抗癌戰斗，這叫「清除+喚醒免疫」[5,6]。

而癌細胞為了逃避化療誘導的衰老，也硬是把自己逼成了谷氨酰胺依賴型[14]，抑制谷氨酰胺代謝，則正中其要害。

例如，谷氨酰胺酶1（GLS1）抑制劑CB-839有助于治療食管鱗狀細胞癌[15]、敲掉癌細胞中增強谷氨酰胺分解和氨排泄的轉運蛋白，能干預肝癌[16]……治療癌癥的GLS抑制劑，部分已進入了多項臨床試驗。

圖注：telaglenastat（CB-839）是目前臨床進展最快的GLS抑制劑

No.2

把色氨酸還給免疫系統

衰老細胞能提高IDO1酶的活性大量分解色氨酸，色氨酸短缺不僅幫癌細胞逃脫了免疫監視，還使它們逃避了化療誘導的衰老，獲得了耐藥性[17]。

目前已經開發了一批IDO1抑制劑，一方面它們能把色氨酸還給免疫系統，叫醒沉睡的T細胞；另一方面，讓衰老細胞和癌細胞沒法再耍賴，從而達到免疫喚醒+化療增敏的效果。

No.3

L-天冬酰胺酶+自噬抑制劑

L-天冬酰胺酶，是用來催化L-天冬酰胺分解的。在臨床上已經用了幾十年，主要用于治療急性淋巴細胞白血病。

有意思的是，部分衰老細胞和部分癌細胞都依賴細胞外的天冬酰胺供應[18,19]。

用L-天冬酰胺酶把血液里的天冬酰胺大量降解掉，同時再用自噬抑制劑堵住這些細胞「吃庫存」的后門，就能實現癌細胞和衰老細胞的雙殺

我們之前討論過限制蛋白質與特定氨基酸能長壽，在今天的語境下，很多新的方面值得思考：

? 當你在飲食中適度進行了蛋白質限制，于正常細胞而言，頂多是“節衣縮食”激活自噬，但對那些高度依賴特定氨基酸的衰老細胞來說，可能就是“無米來炊”，加速消亡以及與癌細胞合伙告吹；

? 可以嘗試每隔一段時間進行輕度的蛋白質限制或熱量限制。這種短期的“營養匱乏狀態”，在動物中已被證明能啟動細胞自噬和免疫監視，成為清理衰老細胞、抑制腫瘤的潛在“黃金窗口”；

? 動物蛋白中富含亮氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸等，如果一個人體內已經積累了大量衰老細胞（如老年人、慢性炎癥患者），過量攝入富含特定氨基酸的動物蛋白，可能有加劇衰老細胞有害功能的潛在風險。

聲明 -本文內容僅用于科普知識分享與抗衰資訊傳遞，不構成對任何產品、技術或觀點的推薦、背書或功效證明。文內提及效果僅指成分特性，非疾病治療功能。涉及健康、醫療、科技應用等相關內容僅供參考，醫療相關請尋求專業醫療機構并遵醫囑，本文不做任何醫療建議。

參考文獻