胰腺癌素有“癌中之王”之稱，患者五年生存率不足13%。其治療的核心困境在于，以吉西他濱為代表的化療藥物幾乎普遍面臨耐藥問題。盡管近年來靶向治療與免疫治療在多類腫瘤中取得了突破性進展，但在胰腺癌中，能夠從中獲益的患者極為有限。腫瘤微環境中高度異質性的癌相關成纖維細胞被認為是驅動化療耐藥的關鍵因素，然而，究竟是哪一CAF亞群、通過何種分子通路介導這一抵抗過程，長期以來懸而未決。

近日，中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學全國重點實驗室劉明洋團隊在Cancer Research在線發表題為Mitophagy?Competent Cancer?Associated Fibroblasts fuel Chemoresistance by Rewiring Pyrimidine Metabolism in Pancreatic Cancer的研究論文。該研究首次鑒定出一類線粒體自噬型CAF亞群，揭示其通過轉錄因子ZEB1驅動的雙重代謝重編程通路，協同促進胰腺癌對吉西他濱耐藥，并提出了靶向CXCR1/2與G6PD的聯合治療策略，為逆轉胰腺癌化療耐藥提供了全新思路。

研究團隊從胰腺癌患者新鮮腫瘤組織中分離出多株原代CAFs，結合功能篩選與單細胞轉錄組測序，發現線粒體自噬 CAF 能顯著增強胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥性。機制研究表明，在線粒體自噬 CAF 中，甲基轉移酶SETD1A介導的組蛋白H3K4me3修飾在ZEB1啟動子區顯著富集，從而激活ZEB1表達。高表達的ZEB1一方面直接轉錄性激活線粒體自噬受體BNIP3，驅動CAF發生BNIP3依賴性線粒體自噬，進而大量分泌核苷（如脫氧胞苷）至微環境中。這些分泌的核苷一方面與吉西他濱競爭進入腫瘤細胞，另一方面作為原料被腫瘤細胞用于嘧啶代謝，直接削弱吉西他濱的細胞毒性。另一方面，ZEB1同時轉錄上調CAF分泌趨化因子CXCL8，后者通過結合腫瘤細胞表面的CXCR1/2受體，激活MEK/ERK信號通路，進而上調核糖核苷酸還原酶亞基RRM1。RRM1通過去泛素化穩定轉錄因子E2F1，E2F1再直接激活磷酸戊糖途徑關鍵酶G6PD的轉錄，最終增強腫瘤細胞的嘧啶代謝與葡萄糖代謝，進一步對抗吉西他濱促DNA損傷的作用。最終，在胰腺癌小鼠原位移植瘤模型證實，聯合使用CXCR1/2抑制劑Reparixin與G6PD抑制劑6-AN，能夠顯著恢復吉西他濱的敏感性，協同抑制腫瘤生長。臨床樣本分析進一步顯示，CAF中ZEB1/CXCL8高表達、腫瘤細胞中RRM1/G6PD高表達的患者對吉西他濱治療反應差，且預后不良。

（圖： ZEB1在 線粒體自噬 CAF中通過SETD1A介導的H3K4me3表觀激活，驅動BNIP3依賴性線粒體自噬與CXCL8分泌，分別通過核苷競爭和CXCR1/2-MEK/ERK-RRM1-E2F1-G6PD信號軸增強腫瘤細胞嘧啶代謝，共同導致吉西他濱耐藥）

該研究具有多重科學意義與臨床價值： 本研究首次定義并功能驗證了線粒體自噬CAF這一驅動胰腺癌吉西他濱耐藥的主導亞群，揭示了ZEB1作為CAF耐藥核心調控因子及其經由SETD1A介導的H3K4me3表觀激活機制，提出了代謝競爭+代謝重編程雙重耐藥模型，闡明CAF一方面通過BNIP3依賴性線粒體自噬分泌核苷與吉西他濱競爭入胞并作為嘧啶代謝原料，另一方面通過CXCL8信號軸強化腫瘤細胞嘧啶代謝與DNA修復能力，兩條通路協同形成穩健的耐藥網絡。更重要的是，提供了具有臨床轉化潛力的聯合治療策略—靶向CXCR1/2（Reparixin）或G6PD（6-AN）可有效逆轉CAF介導的化療抵抗，體內模型證實聯合用藥顯著增敏吉西他濱，為胰腺癌患者尤其是對常規化療耐藥的人群開辟了新的治療方向，有望突破胰腺癌化療不敏感的長期困境，為開發下一代代謝-靶向聯合療法奠定了堅實的理論與實驗基礎。

中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學全國重點實驗室劉明洋研究員與美國俄克拉荷馬大學健康科學中心李敏教授為該論文 的 通訊作者。中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學全國重點實驗室 張少博， 美國俄克拉荷馬大學健康科學中心 袁昊，郭沐梓為該論文的第一作者。

https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-5716/785477/Mitophagy-Competent-Cancer-Associated-Fibroblasts

制版人： 十一

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