導(dǎo)讀

高磷血癥是慢性腎臟?。–KD）尤其是透析患者中常見(jiàn)且極具臨床挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥之一。既往研究顯示，CKD患者血磷升高與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)1。傳統(tǒng)降磷治療主要依賴磷結(jié)合劑（PBs），但臨床實(shí)踐中普遍存在血磷達(dá)標(biāo)率低、胃腸道不良反應(yīng)多、藥片負(fù)擔(dān)重、患者依從性差等問(wèn)題2-5。因此，探索新的降磷機(jī)制與治療模式，已成為慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝異常（CKD-MBD）領(lǐng)域的重要方向。

替那帕諾（tenapanor）作為一種新型鈉/氫交換蛋白3（NHE3）抑制劑，通過(guò)調(diào)控腸道旁細(xì)胞磷吸收實(shí)現(xiàn)降磷6。近年來(lái)，多項(xiàng)研究不斷拓展其在CKD患者中的應(yīng)用價(jià)值7-9。在2026年世界腎臟病大會(huì)（WCN 2026）以及2026年美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)春季臨床會(huì)議（NKF SCM 2026）上，多項(xiàng)圍繞替那帕諾機(jī)制、療效、安全性以及真實(shí)世界應(yīng)用的研究結(jié)果發(fā)布，進(jìn)一步豐富了其循證證據(jù)體系。

值得關(guān)注的是，鹽酸替那帕諾片已納入 2025 年國(guó)談藥品目錄，進(jìn)一步提升了創(chuàng)新降磷治療的可及性與患者可負(fù)擔(dān)性，為高磷血癥長(zhǎng)期規(guī)范化管理提供堅(jiān)實(shí)保障。

機(jī)制再深入

替那帕諾通過(guò)下調(diào)MLC2表達(dá)

抑制細(xì)胞旁磷酸鹽吸收

膳食中的磷酸鹽在小腸主要通過(guò)兩種途徑吸收：跨細(xì)胞途徑（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）和細(xì)胞旁途徑（被動(dòng)擴(kuò)散）。跨細(xì)胞途徑在腸道腔內(nèi)磷酸鹽濃度較低時(shí)即達(dá)到飽和，而細(xì)胞旁途徑是膳食磷酸鹽吸收的主要途徑。替那帕諾作為全球首個(gè)磷吸收抑制劑，可抑制鈉氫交換蛋白3（NHE3），減少質(zhì)子分泌，引起緊密連接蛋白的構(gòu)象變化，從而影響細(xì)胞旁途徑，抑制磷酸鹽的吸收6。然而，具體的分子調(diào)控機(jī)制一直未被闡明。

本屆WCN大會(huì)上，一項(xiàng)機(jī)制研究（WCN26-AB-6479）通過(guò)分離小腸上皮細(xì)胞進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，系統(tǒng)探究了細(xì)胞旁途徑磷酸鹽吸收的分子機(jī)制10。該研究發(fā)現(xiàn)，claudins蛋白并非關(guān)鍵靶點(diǎn)——替那帕諾未改變主要claudins蛋白的水平（圖1），且在MDCK細(xì)胞中替那帕諾未改變磷酸鹽的通透性（圖2）。此外，替那帕諾降低了肌球蛋白輕鏈（MLC）水平，并減少了MLC的磷酸化（圖3）。而MLC是肌球蛋白II型的關(guān)鍵調(diào)節(jié)亞基，其磷酸化激活可導(dǎo)致細(xì)胞骨架收縮，這種收縮會(huì)“拉扯”緊密連接，導(dǎo)致細(xì)胞旁屏障功能受損，即通透性增加。

圖1 替那帕諾未改變主要claudins蛋白水平

注：MDCK細(xì)胞：Madin-Darby Canine Kidney是一種源自?犬腎臟?的哺乳動(dòng)物細(xì)胞

圖2 替那帕諾未改變MDCK細(xì)胞中磷酸鹽的通透性

圖3 替那帕諾可顯著降低MLC及其磷酸化水平

上述結(jié)果表明，替那帕諾通過(guò)降低空腸上皮中MLC2的表達(dá)、經(jīng)由滲漏途徑而非claudin選擇性“孔道”途徑，調(diào)節(jié)肌球蛋白依賴性細(xì)胞旁動(dòng)力學(xué)，從而抑制腸道磷酸鹽吸收。該研究從分子層面揭示了替那帕諾調(diào)控細(xì)胞旁磷轉(zhuǎn)運(yùn)的具體路徑，為理解其降磷作用提供了關(guān)鍵的理論依據(jù)。

臨床獲益確切

替那帕諾可顯著降低血磷水平

長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好

替那帕諾自進(jìn)入臨床研究以來(lái)，其降磷療效已在多項(xiàng)III期RCT中得到證實(shí)。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均表明，無(wú)論是單藥治療還是與磷結(jié)合劑聯(lián)合使用，替那帕諾均能顯著降低透析患者的血清磷水平7-9。

今年WCN 2026上發(fā)布的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述與薈萃分析（WCN26-AB-2363）進(jìn)一步豐富了替那帕諾的循證證據(jù)鏈11。研究者檢索了Pubmed、Embase和Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù)，共納入10項(xiàng)RCT研究，旨在評(píng)估替那帕諾對(duì)透析高磷血癥患者的影響，包括對(duì)血清電解質(zhì)水平的影響及不良事件的發(fā)生，其研究結(jié)果顯示（圖4）：

• 替那帕諾可顯著降低血磷水平（MD -1.34 mg/dL，95%CI -1.78～-0.91，P＜0.00001）和血鈉水平（MD -0.99 mmol/L，P＜0.00001），對(duì)血鈣及碳酸氫鹽水平影響不顯著；

• 替那帕諾安全性良好，盡管腹瀉發(fā)生率增加（RR 4.13，95% CI 3.23~5.26），但導(dǎo)致治療中止的不良事件分析未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

圖4 替那帕諾可顯著降低透析高磷血癥患者的血磷水平

在高磷血癥長(zhǎng)期管理中，除降磷療效外，電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)同樣至關(guān)重要。NKF SCM 2026公布的一項(xiàng)事后分析（壁報(bào)編號(hào)：G-353）對(duì)此進(jìn)行了探討。該分析匯集了兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究——NORMALIZE研究（NCT03988920）與OPTIMIZE研究（NCT04549597）數(shù)據(jù)，共納入 229 例已接受至少1劑替那帕諾治療的透析患者，系統(tǒng)評(píng)估了替那帕諾對(duì)血清電解質(zhì)及特定營(yíng)養(yǎng)生物標(biāo)志物的長(zhǎng)期影響12。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

• 替那帕諾無(wú)論單藥應(yīng)用還是聯(lián)合磷結(jié)合劑，均具有長(zhǎng)期穩(wěn)定降磷能力。NORMALIZE 研究顯示，單獨(dú)使用替那帕諾，或替那帕諾聯(lián)合司維拉姆治療18個(gè)月，受試者血清磷水平較基線值下降；OPTIMIZE研究中，替那帕諾聯(lián)合司維拉姆或其他磷結(jié)合劑治療26周，血清磷水平同樣顯著下降。

• 無(wú)論單獨(dú)使用替那帕諾，還是聯(lián)合磷結(jié)合劑用藥，受試者多項(xiàng)血清電解質(zhì)水平自基線至治療終點(diǎn)均未出現(xiàn)具有臨床意義的改變（除氯離子、鎂離子外，其余指標(biāo)P均＞0.05）。
  

• 替那帕諾不影響患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。NORMALIZE 研究與 OPTIMIZE 研究結(jié)果均顯示，受試者血清白蛋白水平未發(fā)生具有臨床意義的波動(dòng)，提示治療期間患者營(yíng)養(yǎng)狀況無(wú)明顯改變。

圖5 完成NORMALIZE研究的患者，血清電解質(zhì)（圖A~F）及白蛋白（圖G）的月均濃度（標(biāo)準(zhǔn)誤差）隨時(shí)間的變化

圖6 完成OPTIMIZE研究A、B部分（隊(duì)列1與隊(duì)列2）的替那帕諾治療患者，血清電解質(zhì)（圖A~F）及白蛋白（圖G）的平均濃度（標(biāo)準(zhǔn)誤）隨時(shí)間的變化

• 替那帕諾整體安全性良好，腹瀉是最常見(jiàn)不良反應(yīng)，但多數(shù)為輕中度。此外，受試者體重與血壓未見(jiàn)明顯異常變化，與其他電解質(zhì)紊亂相關(guān)的不良事件被認(rèn)為與研究藥物無(wú)關(guān)。

新方向探索

替那帕諾可顯著降低腹膜透析

合并高磷血癥患者血壓

替那帕諾通過(guò)NHE3抑制作用的機(jī)制理論上表明，其通過(guò)降低腸道鈉吸收影響體液動(dòng)力學(xué)。然而，關(guān)于其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的臨床證據(jù)仍有限。WCN 2026報(bào)告的一項(xiàng)前瞻性觀察研究（WCN26-AB-2713），評(píng)估了替那帕諾對(duì)腹膜透析（PD）患者體液動(dòng)力學(xué)及血壓的影響13。該項(xiàng)研究納入了10例新接受替那帕諾治療的PD合并高磷血癥患者，采用多頻生物電阻抗分析儀在基線期及替那帕諾治療開(kāi)始后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)進(jìn)行體成分檢測(cè)，以評(píng)估各項(xiàng)參數(shù)變化。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

• 一過(guò)性體液容量減少：在1個(gè)月隨訪時(shí)觀察到體內(nèi)總水分（TBW）（p=0.02）、細(xì)胞內(nèi)水分（ICW）（p=0.02）和細(xì)胞外水分（ECW）（p=0.02）出現(xiàn)一過(guò)性降低。然而，所有參數(shù)在3個(gè)月隨訪時(shí)均恢復(fù)至基線水平。

• 血壓顯著下降：與此形成鮮明對(duì)比的是，血壓呈現(xiàn)持續(xù)顯著下降。收縮壓從基線時(shí)的139.2±14.2 mmHg降至3個(gè)月時(shí)的127.8±9.8 mmHg（p=0.03），舒張壓從83.5±12.0 mmHg降至76.8±10.0 mmHg（p=0.04）。

圖7 治療干預(yù)前后血壓及血磷濃度的變化

研究者指出，替那帕諾的降壓效應(yīng)提示其作用機(jī)制可能涉及體液量短暫減少以外的其他因素。但由于本研究樣本量較小，需開(kāi)展更大規(guī)模、更長(zhǎng)期的研究以驗(yàn)證該假說(shuō)。

SDM模式下的高磷血癥管理

替那帕諾可降低藥片負(fù)擔(dān)

促進(jìn)患者主動(dòng)參與且不良反應(yīng)可控

高磷血癥治療困境不僅在于藥物，還在于長(zhǎng)期依從性管理。磷結(jié)合劑治療常因藥物負(fù)擔(dān)過(guò)重導(dǎo)致多重用藥及治療依從性差。在常規(guī)透析實(shí)踐中，提高用藥依從性與促進(jìn)患者參與度已成為優(yōu)質(zhì)護(hù)理的關(guān)鍵要素。WCN 2026大會(huì)上公布的一項(xiàng)研究（WCN26-AB-6297），將共享決策（SDM）理念引入高磷血癥管理。研究納入32例維持性血液透析患者，通過(guò)醫(yī)患共同決策模式，引導(dǎo)患者參與降磷方案選擇14。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

圖8 SDM理念融入高磷血癥管理實(shí)踐模式

• 患者主動(dòng)參與明顯增加：替那帕諾啟動(dòng)模式經(jīng)歷了從"醫(yī)師建議"到"患者主動(dòng)申請(qǐng)"的演變，反映了患者參與度的顯著轉(zhuǎn)變。替那帕諾的使用始于16例患者主動(dòng)申請(qǐng)及16例醫(yī)師建議的病例，該流程最初由醫(yī)師主導(dǎo)，隨著科室內(nèi)認(rèn)知水平的提升，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊咧鲃?dòng)申請(qǐng)。患者表示對(duì)治療的合理性有了更深入的理解?；颊咧鲃?dòng)發(fā)起的藥物相關(guān)討論頻率增加，且透析室內(nèi)的溝通機(jī)制得到改善。

圖9 SDM的演變：從醫(yī)生主導(dǎo)到患者主導(dǎo)

• 藥片負(fù)擔(dān)顯著下降：替那帕諾引入后，磷結(jié)合劑片劑的總使用量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，反映患者用藥負(fù)擔(dān)減輕，且平均血磷水平保持穩(wěn)定。

圖10 磷結(jié)合劑片劑用藥負(fù)擔(dān)減輕

• 不良反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)患者自我管理：7例患者發(fā)生（22%）輕度腹瀉，所有病例均成功實(shí)現(xiàn)自我管理且未中斷治療?；颊呙枋鲈诠芾聿涣挤磻?yīng)方面具有控制感，能夠獨(dú)立調(diào)整瀉藥劑量，無(wú)患者因腹瀉停藥。

圖11 不良反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)患者自我管理

該研究證實(shí)，將SDM融入常規(guī)教育實(shí)踐，有效整合了透析護(hù)理中的信息傳遞、患者動(dòng)機(jī)與決策制定。除鹽酸替那帕諾作為簡(jiǎn)化磷酸鹽管理的實(shí)用選擇所具有的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)外，該模式還促進(jìn)了患者與醫(yī)護(hù)人員之間的相互理解與信任。

結(jié)語(yǔ)與展望

隨著CKD-MBD研究的不斷深入，高磷血癥的管理理念正在從“單純降低血磷”逐漸轉(zhuǎn)向“長(zhǎng)期綜合管理”與“以患者為中心治療”。替那帕諾作為首個(gè)以旁細(xì)胞磷轉(zhuǎn)運(yùn)為靶點(diǎn)的NHE3抑制劑，其最大的臨床意義在于突破了傳統(tǒng)“磷結(jié)合”思路，從腸道磷吸收機(jī)制層面實(shí)現(xiàn)干預(yù)。WCN 2026公布的多項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，替那帕諾不僅能夠穩(wěn)定降低血磷水平，還在長(zhǎng)期電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持、藥片負(fù)擔(dān)減少、患者依從性提升以及真實(shí)世界管理模式優(yōu)化等方面展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值。

總體而言，WCN 2026及SCM 2026上發(fā)布的系列研究，從作用機(jī)制、臨床療效、長(zhǎng)期管理等多個(gè)維度，共同夯實(shí)了替那帕諾的綜合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。未來(lái)，隨著更多長(zhǎng)期結(jié)局研究、真實(shí)世界研究以及聯(lián)合治療策略研究的開(kāi)展，替那帕諾有望進(jìn)一步提升其在CKD-MBD綜合管理中的臨床地位，并為透析患者帶來(lái)更加精準(zhǔn)、簡(jiǎn)化且可持續(xù)的治療方案。

參考文獻(xiàn)：

1. 楊莉等. 我國(guó)透析患者高磷血癥疾病負(fù)擔(dān)研究. 中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn). 57-60.

2. 慢性腎臟病高磷血癥臨床管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2025版)工作組. 慢性腎臟病高磷血癥臨床管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2025版) [J]. 中國(guó)血液凈化, 2025, 24(7): 529-47.

3. Fishbane SN, et al. Phosphate Absorption and Hyperphosphatemia Management in Kidney Disease: A Physiology-Based Review. Kidney Med. 2021;3(6):1057-1064.

4. Wang S, et al. Serum phosphorus levels and pill burden are inversely associated with adherence in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(11):2092-2099.

5. Doshi S M, Wish J B. Past, Present, and Future of Phosphate Management [J]. Kidney International Reports, 2022, 7(4): 688-98.

6. Hill Gallant KM, et al. Tenapanor: A Phosphate Absorption Inhibitor for the Management of Hyperphosphatemia in Patients With Kidney Failure. J Ren Nutr. 2025;35(1):25-34.

7. Gan L, et al. Tenapanor in Chinese ESRD patients with hyperphosphatemia on haemodialysis: a randomised, phase 3 trial [J]. Clin Kidney J, 2023, 17(1): sfad216.

8. Fukagawa M, et al. Tenapanor for the Treatment of Hyperphosphatemia in Japanese Hemodialysis Patients: A Randomized Phase 3 Monotherapy Study With an Up-titration Regimen [J]. Am J Kidney Dis, 2023, 82(5): 635-7.

9. Nitta K, et al. Randomized Study of Tenapanor Added to Phosphate Binders for Patients With Refractory Hyperphosphatemia [J]. Kidney International Reports, 2023, 8(11): 2243-53.

10. Molecular Mechanisms Underlying Paracellular Phosphate Absorption. WCN 2026.

11. The Effect of Tenapanor on Hyperphosphatemia in Dialysis Patients: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. WCN 2026.

12. Tenapanor Decreases Serum Phosphate Without Altering Other Serum Electrolytes in Patients With Chronic Kidney Disease With Hyperphosphatemia on Dialysis. National Kidney Foundation Spring Clinical Meeting (NKF) 2026. Poster G-353.

13. EFFECT OF TENAPANOR ON BODY FLUID VOLUME AND BLOOD PRESSURE IN PERITONEAL DIALYSIS PATIENTS: A PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDY. WCN 2026.

14. Shared Decision-Making in Hyperphosphatemia Management Using Tenapanor Hydrochloride: A Patient-Centered Approach Embedded in Daily Educational Culture. WCN 2026.