很多人到了中年以后，即使沒(méi)有查出明確的疾病，也常常感覺(jué)關(guān)節(jié)僵硬、精力下降、小病小痛不斷。這些看起來(lái)“正常”的老化現(xiàn)象，背后很可能是一種持續(xù)的低度炎癥在作祟。科學(xué)家稱之為炎性衰老。它不是某一天的突發(fā)病，而是隨著年齡增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)被長(zhǎng)期低水平激活，慢慢磨損身體的組織和功能。

那么，有沒(méi)有辦法不靠藥物，就能給這種慢性炎癥降溫？目前公認(rèn)最有效的手段是熱量限制，即在保證營(yíng)養(yǎng)的前提下，適當(dāng)減少熱量攝入。但過(guò)去我們只看到它有效，卻不完全清楚它在人體中到底改變了什么。

一項(xiàng)持續(xù)2年的人體試驗(yàn)，揭開(kāi)熱量限制的蛋白秘密

最近，Nat Aging發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的突破性研究。研究人員依托CALERIE-II臨床試驗(yàn)，跟蹤了42名健康中青年。這些人在2年內(nèi)平均堅(jiān)持了約14%的熱量限制。研究者采集了他們干預(yù)前后的血漿，利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)檢測(cè)了超過(guò)7000種蛋白質(zhì)的變化。

結(jié)果顯示，熱量限制顯著降低了多種炎癥標(biāo)志物，比如C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子。在12條經(jīng)典的衰老相關(guān)通路中，超過(guò)一半的活性被抑制，其中與慢性炎癥最密切的核因子κB通路尤其受到壓制。

更值得注意的是，研究者用一種名為“器官年齡”的算法，分別評(píng)估了肺、腎、脂肪、肌肉等器官的蛋白質(zhì)組學(xué)年齡。結(jié)果只有一個(gè)器官被熱量限制顯著“減齡”——那就是脂肪組織。其他器官幾乎沒(méi)有變化。脂肪組織，很可能是熱量限制發(fā)揮作用的主戰(zhàn)場(chǎng)。

圖1：熱量限制重塑人體外蛋白質(zhì)組，使其向長(zhǎng)壽通路方向改變

補(bǔ)體C3a：一個(gè)被熱量限制精準(zhǔn)壓制的炎癥信號(hào)

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫的重要組成部分，它的過(guò)度活化會(huì)驅(qū)動(dòng)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，熱量限制抑制了補(bǔ)體系統(tǒng)的全部三條主要通路——經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑。這三條路最終都匯合到一個(gè)叫C3的分子上。C3本身沒(méi)有炎癥活性，但它一旦被剪開(kāi)，變成C3a，就成了強(qiáng)力的促炎信號(hào)。

熱量限制后，血液中C3a的水平顯著降低，而C3的總量沒(méi)有變化。換句話說(shuō)，熱量限制做的不是清除C3，而是阻止它被錯(cuò)誤激活。而且這種效果與體重下降的關(guān)聯(lián)不大，說(shuō)明熱量限制有一條獨(dú)立的抗炎路徑。

圖2：熱量限制下調(diào)人體血漿中的補(bǔ)體蛋白

衰老升高的C3a，主要來(lái)自內(nèi)臟脂肪里的巨噬細(xì)胞

研究繼續(xù)追問(wèn)：衰老過(guò)程中升高的C3a到底是從哪里冒出來(lái)的？人和小鼠的數(shù)據(jù)都顯示，年齡越大，血液中的C3和C3a越高。在老齡小鼠體內(nèi)逐一排查器官后，答案指向了內(nèi)臟脂肪。更精細(xì)的單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪里有一類年齡相關(guān)的巨噬細(xì)胞亞群，它們大量生產(chǎn)C3，卻不表達(dá)典型的衰老細(xì)胞標(biāo)志物。

這些巨噬細(xì)胞不僅制造C3a，自己還裝備了C3a的受體。C3a一旦分泌出來(lái)，又反過(guò)來(lái)作用到巨噬細(xì)胞自己身上，形成一個(gè)自分泌的炎癥環(huán)路。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，C3a會(huì)激活巨噬細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，進(jìn)而啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3，最終促使白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6大量釋放。用藥物阻斷細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，這個(gè)炎癥鏈條就被切斷了。

直接中和C3a，能減輕老齡小鼠的炎性衰老

既然C3a是炎癥的關(guān)鍵推手，直接阻斷它會(huì)怎樣？研究人員向老齡小鼠的內(nèi)臟脂肪局部注射了C3a特異性中和抗體。短短3天后，小鼠血清中的白細(xì)胞介素1β和單核細(xì)胞趨化蛋白1顯著下降。脂肪組織中促炎性的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞比例減少，抗炎的M2型巨噬細(xì)胞比例上升。

此外，兩種已知能延長(zhǎng)健康壽命的遺傳模型小鼠——成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21轉(zhuǎn)基因小鼠和磷脂酶A2群VII敲除小鼠——在老齡時(shí)，內(nèi)臟脂肪中的C3裂解水平也明顯低于普通小鼠。這從另一個(gè)角度證實(shí)，抑制C3a可能是多種延壽策略的共性機(jī)制。

圖3：內(nèi)臟脂肪組織特異性抑制C3a可抑制炎性衰老

從飲食干預(yù)到藥物靶點(diǎn)，C3a為健康衰老打開(kāi)新窗口

這項(xiàng)研究的思路很清晰：先在人體的熱量限制臨床試驗(yàn)中找到關(guān)鍵蛋白質(zhì)補(bǔ)體C3a，再回到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里驗(yàn)證其來(lái)源和致病機(jī)制，最后用中和抗體證明阻斷C3a確實(shí)能減輕炎性衰老。C3a就像一座橋梁，連接了熱量攝入和全身炎癥狀態(tài)。熱量限制把它調(diào)低了，脂肪組織里的巨噬細(xì)胞就不再那么“激動(dòng)”，慢性炎癥也就隨之緩和。

目前臨床上已經(jīng)有針對(duì)補(bǔ)體C3的抑制劑獲批使用，比如用于治療老年性黃斑變性的藥物。未來(lái)如果在衰老領(lǐng)域開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)，或許能讓更多人不用常年餓肚子，也能獲得熱量限制帶來(lái)的抗炎抗衰老收益。而在此之前，適當(dāng)減少熱量攝入、控制內(nèi)臟脂肪，依然是每個(gè)人當(dāng)下可以嘗試的、最直接的行動(dòng)。

參考文獻(xiàn)：

Mishra, M., Kim, HH., Youm, YH. et al. Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01107-0

來(lái)源：生物谷

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