傳統交叉偶聯在構建C(sp2)-C(sp2)鍵上已獲巨大成功，但將其拓展至C(sp3)-C(sp3)鍵時面臨嚴峻挑戰，包括β-氫消除、雙烷基金屬還原消除緩慢以及自由基偶聯選擇性差（圖1A）。自由基-自由基交叉偶聯（RRCC）雖有潛力，但擴散控制的自由基重組常導致自身偶聯與交叉產物的混合物，需借助持久自由基效應或催化劑。尤其對于對映選擇性RRCC，瞬態烷基自由基構型極不穩定，現有突破高度依賴手性配體或雙催化劑系統，犧牲了底物普適性和操作簡便性。因此，開發一種無需手性催化劑即可實現高立體保持的烷基-烷基RRCC方法，是合成化學領域亟待解決的重要課題。

鑒于此，美國斯克里普斯研究所的Phil.S.Baran教授提出了一種將兩種烷基自由基偶聯的新方案，其中鎳催化劑能極其迅速地捕獲其中一個自由基，使其保留前體的構型。通過構建一個同手性磺酰肼前體的庫，該方法能夠在無需手性催化劑的情況下，實現通用的自由基偶聯，高對映特異性地生成產物。該方法實現了80%至96%的對映特異性和合成有用的產率（在多種哌啶和吡咯烷骨架中高達90%），并能兼容醚、游離胺、芳基鹵化物、雜環、烯烴等敏感官能團。機理研究支持通過籠內自由基回彈至鎳中心來保持手性，隨后經Ni(I)-Ni(II)介導的自由基捕獲和還原消除完成催化循環。相關論文以題為“Stereoretentive radical-based alkyl-alkyl cross-coupling”發表在最新一期《Science》上。中國青年學者Yu Wang, Jiawei Sun，Yin LI為本文共同一作。

Phil.S.Baran，美國Scripps研究所（The Scripps Research Institute）化學系的臺柱子人物，有機合成界公認的明星，天然產物全合成領域享有盛譽的年輕學者。

Phil Baran出生于1977年，1997年在紐約大學獲得學士學位，2001年在斯克里普斯研究所獲得博士學位，導師是有機化學領域的宗師級人物K.C. Nicolaou教授。從2001年到2003年，Baran在哈佛大學跟隨另一位有機化學泰斗E.J. Corey從事博士后研究，并被 E. J. Corey給予高度評價：他領先同行20年。2003年至今，Phil S. Baran一直在斯克里普斯研究所工作，從助教開始，28歲時獲得終身教授職稱，38歲成為美國藝術與科學學會院士，40歲當選為美國國家科學院院士。

圖 1 | 背景與反應概念

反應開發

為了找到最優的立體保持RRCC條件，研究團隊使用了對映體富集的哌啶磺酰肼（n=1，指亞甲基單元數）和碘化物16作為模型底物（圖2）。借鑒先前立體保持芳基化反應的條件（Ni(4-Clbpy)(NO?)?為催化劑，叔戊醇為溶劑，40°C），目標偶聯產物的產率僅為6%，對映特異性為38%（圖2，條目1）。當換用帶有三齒配體的Ni-I催化劑，并使用三氟乙醇（TFE）為溶劑時，產率提升至52%，但對映特異性仍僅為56%（條目2）。保護基的篩選顯示，無保護基的游離NH（R=H）形式雖產率僅有14%，但對映特異性躍升至94%（條目5）。主要副產物為哌啶和未反應的16，表明酰肼消耗過快而烷基碘活化不足。研究者推測，由于未保護的哌啶基磺酰肼以雙鹽酸鹽形式存在，需要額外堿來完全釋放酰肼并促進其與鎳的配位。當使用Ni-I催化劑并將哌啶堿的用量增至12.0當量時，產率和對映特異性分別達到54%和94%（97.2:2.8 e.r.，條目6），確立了六元環體系的最優方案。

將此條件應用于五元吡咯烷底物（n=0）時，僅得到3%產率，但保持了88%的高對映特異性（條目7）。為避免冗長的單變量優化，研究團隊采用全因子高通量實驗（HTE）對吡咯烷骨架的反應條件進行了系統研究。在約1000種條件的篩選中，發現配體、保護基和環大小之間存在復雜的相互作用。最終，使用Ni-3催化劑和對甲氧基苯基（PMP）保護基實現了最佳平衡，以74%產率和85%對映特異性得到目標產物（條目14）。對于二級烷基碘化物（如吡喃碘化物18）的偶聯，經過進一步催化劑篩選，Ni-2催化劑能以84%產率和86%對映特異性（93.0:7.0 e.r.）高效催化反應（條目17）。在沒有導向基團或手性配體的情況下實現兩個瞬態二級自由基的偶聯，是逆合成分析的一項顯著進展。

圖 2 | 立體保持RRCC的反應開發與優化，包括使用HTE篩選條件

底物范圍

在優化條件下，該對映特異性RRCC展現了廣泛的底物范圍和優異的官能團兼容性（圖3）。對于哌啶類磺酰肼，反應可耐受多種烷基碘化物，包括含醚（24, 25）、縮醛（26）、雜環（27, 28）、三氟甲基（29）、末端烯烴（30）、硅基保護醇（31），甚至敏感結構如香豆素衍生物（33）和鄰苯二甲酰亞胺（34，其相應的N-對甲苯磺酰基34-Ts的絕對構型經X射線晶體學驗證）。特別值得注意的是，當烷基碘化物含有芳基溴時，只觀察到目標偶聯產物32，未發生競爭性芳基化反應（產率51%，對映特異性93%）。TFE溶劑有效防止了哌啶核心上游離胺的N-烷基化副反應，使得許多情況下無需保護基即可直接偶聯。使用N-PMP保護的哌啶酰肼21，還可實現二級烷基碘化物的偶聯，得到環戊烯基、環己酮和茚滿基衍生物35、36和37。

擴展至吡咯烷骨架，該方法同樣穩健，兼容含有游離或硅基保護醇（39, 41）、苯甲酰胺（40）、縮酮（43, 55，90.0:10.0 d.r.）和偕二氟化物（56）的底物，以及螺環（50, 51）、環狀體系（52, 57）、吡喃（53）和Cbz保護的哌啶（54）等。即使是異克塞帕克衍生的碘化物（58）或芐基溴（作為碘化物替代物，44, 45, 46）也能順利反應。與不飽和鍵（異戊烯基和炔丙基連接的加合物47, 48）以及敏感的氮雜環丁烷（42, 50）和氧雜環丁烷（49）環系的高化學選擇性，證明了該方法的強大生命力。在兩個環系中，平均產率為61%，平均對映特異性為87%，體現了其實用價值。

圖 3 | 立體保留型RRCC的普遍性和適用范圍

合成應用

為了展示該方法的戰略應用價值，研究團隊將其應用于一個藥物相關結構（圖4A）。化合物1是合成NPY-Y1受體拮抗劑的關鍵中間體，傳統極性鍵分析路線需要七步，并涉及手性拆分。而利用立體保持RRCC策略，將酰肼20與商業可得的3-碘-1-溴丙烷59直接偶聯，即可在60%分離產率下得到目標產物1（對映特異性95%，97.4:2.6 e.r.）。該路線利用烷基碘與烷基溴在鹵素原子轉移（XAT）速率上的差異，實現了精準的位置選擇性。這種匯聚式的簡潔路線為藥物化學項目中快速改變側鏈長度或取代基提供了極大便利。

該方法同樣可用于天然產物類似物的合成。例如，使用吡咯烷酰肼17與香茅醇衍生的碘化物60進行RRCC，可一步構建天然產物類似物61（圖4B）。此外，反應可輕松放大至克級規模，例如從酰肼20與碘化物62的偶聯，以61%產率和92%對映特異性得到1.09克產物63，且產率和對映特異性與小型反應相當（圖4C），證實了該方法的實用性和可擴展性。

圖 4 | 合成應用、非對映體控制和可擴展性

機理研究

為了闡明反應機理，研究者進行了一系列實驗和密度泛函理論（DFT）計算（圖5）。自由基鐘實驗（圖5A）使用環丙基甲基碘化物作為自由基探針，開環產物64的生成證實了烷基自由基中間體的存在，表明反應路徑涉及自由基而非兩極過程。DFT計算揭示了鎳催化的磺酰肼活化過程（圖5B）：Ni(I)絡合物與重氮烯（源自磺酰肼）配位后，通過過渡態生成Ni(III)-烷基絡合物，同時釋放氮氣。隨后通過Ni-C鍵的松弛勢能面掃描（圖5C），研究了籠內回彈與籠逸出的競爭。計算表明，當Ni-C原子間距小于3.0 ?時，自由基回彈是純締合且高度有利的，無勢壘；而當距離大于3.0 ?時，籠逸出更易發生。這表明立體保持途徑依賴于籠內自由基回彈，該過程對溫度、溶劑等反應條件敏感，與優化實驗結果高度吻合。

關于烷基鹵化物的活化（圖5D），DFT計算表明，Ni(I)物種80與烷基碘16發生正式的鹵素原子轉移（XAT），生成自由烷基自由基14和Ni(II)絡合物。該自由烷基自由基隨后被Ni(II)-烷基物種捕獲，形成高價的Ni(III)-雙烷基中間體，最終通過還原消除得到偶聯產物。與先前的立體保持芳基化反應相比（圖5E），本工作通過使用三齒配體穩定關鍵中間體，并精確匹配了自由基生成速率，成功將這一范式從芳基鹵化物擴展至更具挑戰性的烷基鹵化物，實現了C(sp3)-C(sp3)鍵的立體特異性構筑。

圖 5 | 擬議的反應途徑及相關機理分析

總結與展望

本研究成功開發了一種基于鎳催化的立體保持自由基-自由基交叉偶聯方法，實現了兩種不同瞬態烷基自由基的高效、高對映特異性C(sp3)-C(sp3)鍵構筑。該方法無需手性配體或外加氧化還原劑，僅依賴于底物自身的手性信息，通過精確的動力學匹配和獨特的籠內自由基回彈機制，突破了傳統交叉偶聯反應在立體控制與官能團兼容性上的長期瓶頸。該策略不僅簡化了含手性飽和雜環（如哌啶、吡咯烷）藥物關鍵中間體和天然產物類似物的合成路線，還展示了克級放大的可行性。這一發現為合成化學家提供了一種變革性的工具，有望在藥物發現、天然產物全合成及材料科學領域，極大地加速具有復雜三維結構手性分子的創制。