胚胎存在多波次的造血發生，在胚內主動脈發生造血干細胞的同時以及之前，還有多種類型的造血祖細胞被認為在胚外卵黃囊經歷內皮造血轉化而發生。但一直以來缺乏胚外卵黃囊位點特異的遺傳譜系示蹤模型，使得多種造血譜系的胚胎位點起源仍不明晰，不同起源的造血譜系其功能特征是否以及多大程度存在差別更無從知曉。γδ T細胞是一類高度異質的T細胞譜系，在組織免疫監視、上皮屏障維護及穩態維持中發揮重要作用【1】。然而，驅動其功能多樣性的發育起源仍未被充分闡明，尤其是胸腺外發育路徑及其生理意義，長期以來缺乏直接的體內證據。盡管腸道與肝臟中的研究已提示存在胸腺外發育的γδ T細胞【2】，但這些發現多依賴于胸腺缺失模型，無法反映生理條件下的真實發育過程，也難以區分其造血起源【3-4】。因此，生理狀態下胸腺外γδT細胞的起源、發育路徑與功能特征始終是領域內亟待解決的核心科學問題。

近日，暨南大學蘭雨研究組〔現單位為中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）〕和解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究組合作在Protein & Cell雜志在線發表了題為A yolk sac-derived hepaticγδT cell subpopulation develops in a hematopoietic stem cell- and thymus-independent manner的研究論文。該研究利用特異性遺傳譜系示蹤模型，首次在生理條件下揭示肝臟γδT細胞存在起源于卵黃囊內皮細胞、不依賴骨髓造血干細胞與胸腺的發育途徑。

研究團隊前期發現，Stab2在卵黃囊內皮細胞特異性表達，而不表達于主動脈內皮細胞【5】。基于這一特征，團隊構建了Stab2-CrexERT2譜系示蹤小鼠模型，從而在多波次造血重疊的復雜背景下，特異性追蹤卵黃囊來源造血細胞的命運。利用該模型，研究發現E9.5標記的卵黃囊內皮細胞可長期穩定貢獻成年肝臟中的Vγ1? γδ T細胞，而幾乎不貢獻胸腺及骨髓造血干祖細胞，表明這群肝臟γδ T細胞不依賴骨髓造血干細胞與胸腺發育。進一步單細胞轉錄組與功能分析表明，卵黃囊來源的肝臟γδ T細胞傾向分化為分泌IFN-γ的γδ T1細胞，并呈現與組織穩態和損傷修復相關基因高表達的特征。因此，該研究首次為肝臟γδT細胞存在一種起源于卵黃囊內皮細胞、且不依賴骨髓造血干細胞及胸腺的發育途徑提供了直接的體內生理學證據，并提示不同的發育來源和分化途徑賦予γδT細胞不同的功能特征。

綜上，該研究建立了前所未有的能夠特異性標記胚外造血起源位點的遺傳譜系示蹤小鼠模型，完善了對胸腺外γδT細胞發生的認知，也為解析γδT細胞位點起源依賴的功能異質性奠定了基礎，對于理解免疫細胞起源及功能多樣性的形成機制具有重要意義。

蘭雨研究員和劉兵研究員為該論文的共同通訊作者。博士研究生陳于哲，汪超杰博士，博士研究生黃康瑜，尤國菊博士為該論文的共同第一作者。

https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwag037/8700948

制版人： 十一

參考文獻

1: Hu, Y., Hu, Q., Li, Y., Lu, L., Xiang, Z., Yin, Z., Kabelitz, D., and Wu, Y. (2023). gammadelta T cells: origin and fate, subsets, diseases and immunotherapy.Signal Transduct Target Ther8, 434.

2: Hu, Y., Fang, K., Wang, Y., Lu, N., Sun, H., and Zhang, C. (2021). Single-cell analysis reveals the origins and intrahepatic development of liver-resident IFN-gamma-producing gammadelta T cells.Cell Mol Immunol18, 954-968.

3: Hoeffel, G., Chen, J., Lavin, Y., Low, D., Almeida, F.F., See, P., Beaudin, A.E., Lum, J., Low, I., Forsberg, E.C., et al. (2015). C-Myb(+) erythro-myeloid progenitor-derived fetal monocytes give rise to adult tissue-resident macrophages.Immunity42, 665-678.

4: Kobayashi, M., Wei, H., Yamanashi, T., Azevedo Portilho, N., Cornelius, S., Valiente, N., Nishida, C., Cheng, H., Latorre, A., Zheng, W.J., et al. (2023). HSC-independent definitive hematopoiesis persists into adult life.Cell Rep42, 112239.

5: Hou, S., Li, Z., Dong, J., Gao, Y., Chang, Z., Ding, X., Li, S., Li, Y., Zeng, Y., Xin, Q., et al. (2022). Heterogeneity in endothelial cells and widespread venous arterialization during early vascular development in mammals.Cell Res32, 333-348.

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