廣東
近日，廣州醫科大學附屬第二醫院神經病學研究團隊發現的三個新致病基因USP25（OMIM：#621064）、ZFHX3（OMIM：#621500）、ATP6V0C（OMIM：#620465）成功獲得國際權威遺傳學OMIM系統認證，標志著團隊在致病基因研究領域取得了新突破。
基因致病之謎：亟待破解的重大科學問題
DNA，即脫氧核糖核酸，稱得上是生命的“化學密碼本”，負責存儲和傳遞遺傳信息，并指導蛋白質合成。
而基因，是DNA上具有特定功能的片段，通過編碼蛋白質調控生物性狀，如血型的表達，并參與生命活動。人類約有2萬～2.5萬個基因，僅占DNA總長度約1.5%。
基因變異如何影響人類健康是當代重要的科學問題之一，被《Science》雜志列為125個重大科學問題中的第四位。根據孟德爾遺傳理論，科學家們已發現數千個基因與人類疾病相關，奠定了醫學遺傳學的基礎。
然而，仍有大量遺傳現象無法用經典孟德爾學說解釋，人類基因組中仍有約80%的基因與疾病的關系不明確。因此，基因與疾病關系的研究已成為醫學領域的重要方向。
新致病基因獲國際認證
廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科教授、廣東省精準醫學應用學會癲癇分會顧問廖衛平領導的廣州醫科大學神經致病基因與離子通道病教育部重點實驗室團隊，長期致力于癲癇及神經遺傳病新致病基因的發現和機制研究，逐步建立了系統化的致病基因篩查、功能機制解析與致病性評估體系，在新致病基因發現和發病機制研究方面取得了一系列原創性成果。
2018年，廖衛平教授團隊在世界上首次提出了“基因致病潛力”這一概念，并總結出了其評估方法和指南，創造性地提出了一個新的術語——致病功能型（Funotype），總結出了一份“基因致病潛力評估指南”。
近年來，該團隊已成功發現41個新的癲癇致病基因，其中10個為國際首次報道的新致病基因。
此次被OMIM系統認證的三個基因分別由廣州醫科大學附屬第二醫院石奕武教授課題組、易詠紅教授課題組、汪潔副研究員課題組完成，并通過進一步的研究明確其相應的致病機理。其致病證據充分而得到OMIM系統的權威認證。
在線人類孟德爾遺傳——OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）是全球獨立的人類遺傳疾病致病評估和認證權威機構。該機構主要對研究發現的致病基因，圍繞基因克隆、變異驗證、功能實驗、家系共分離分析等方面開展嚴格審核，對證據充分、數據確鑿的致病基因予以正式認證，并作全球唯一的6位數字編號，作為統一遺傳標識，是臨床上開展疾病診斷、遺傳咨詢、靶向治療選擇、預后評估及病因篩查的重要依據。OMIM系統始建于20世紀60年代初，已成為全球遺傳領域致病基因認證的“金標準”。近60年間，OMIM系統已認證6701種單基因疾病及性狀，明確了4714個致病基因，為臨床實踐和基礎研究提供了堅實的遺傳學證據支撐。
據了解，傳統的致病基因發現主要以“大家系”為線索。但大家系形成需要特定的致病條件。隨著研究的進展和社會家庭結構的變化，通過大家系發現致病基因的可能性越來越小，難以成為當代普遍適用的研究方法。人的生命依賴基因的正常功能，生命對不同基因的依賴性不一樣，故不同的基因功能異常可能會導致不同的疾病。
廖衛平教授從這一規律出發，總結了不同基因的依賴特性，原創性地提出了“基因依賴性原理”，并在此基礎上建立了發現和鑒定致病基因的“三維個體化分析法（3-I分析法）”，即表型個體化（Individualization for each phenotype）、病例個體化（Individualization for each case）以及基因個體化（Individualization for each gene），對每一個病例或家系進行獨立分析，篩選出遺傳來源可以解釋疾病在家庭中發生和人群中出現的變異，如新生變異、共分離變異等，并結合基因表達部位與時期、基因功能特征、基因負荷指標以及動物模型和既往表型證據等多維度信息，對候選致病基因的精準評估與可靠驗證。
新的癲癇致病基因USP25的發現和致病機制研究 圖源：廣醫二院
本次三個基因的發現均是在此原創理論體系上取得的重要成果，為臨床遺傳診斷提供了全新的分子依據。也為癲癇精準治療策略的研發和臨床應用奠定了堅實基礎。該研究成果將全球致病基因的研究水平推上了新的高度，彰顯了我國在癲癇研究領域的國際領先地位。
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