骨架編輯是藥物分子優(yōu)化的常用策略，用N原子替換芳環(huán)C（C→N）是先導(dǎo)化合物分子設(shè)計(jì)常用方法，但缺乏常用的實(shí)驗(yàn)室合成途徑。近五年，C→N 原子轉(zhuǎn)換合成方法被廣泛研究，匯總介紹僅替換環(huán)上單原子、不發(fā)生骨架扭轉(zhuǎn)、不額外引入多余殘基取代的骨架編輯反應(yīng)。

保形替換：僅實(shí)現(xiàn)目標(biāo)位點(diǎn)單個(gè)原子替換，無(wú)骨架旋轉(zhuǎn)、不引入冗余殘存取代基，可直接用于構(gòu)效關(guān)系（SAR）分析。完整版點(diǎn)擊文末“閱讀原文”

底物分類(lèi)

將芳香雜環(huán)簡(jiǎn)化為 10 類(lèi)六元氮雜環(huán)、11 類(lèi)五元氮雜環(huán)。衍生為26 種 C→N 保形替換反應(yīng)亞型， 12 類(lèi)反應(yīng)得以進(jìn)行。

芳香體系 C→N 單原子替換

單六元芳環(huán) C→N 轉(zhuǎn)化

苯→吡啶

在 N-乙基-2-氨基乙醇存在下，在室溫下光照疊氮化物形成了中間體氮雜?，在 80oC下、在 DBU 存在下與 NBC 進(jìn)行氧化。

適用范圍：烷基、芳基和雜環(huán)取代基以及甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，但通常需要環(huán)上無(wú)空間位阻或有吸電子取代基。

無(wú)鹵吡啶經(jīng) N-胺化，mCPBA 空氣氧化，中間體脫除甲酰基閉環(huán)。

適用范圍：2-和 4-烷基以及吸電子基取代的吡啶和聯(lián)吡啶，無(wú) 2-位取代底物生成區(qū)域異構(gòu)體混合物。前期已對(duì)該文章進(jìn)行介紹，點(diǎn)擊圖片查看具體內(nèi)容。

吡啶→嘧啶

電化學(xué)先還原脫去吡啶中間體的 C3 碳，氨源氧化插入 N原子，目標(biāo)產(chǎn)物收率僅 12%。

適用范圍：唯一 C3 位點(diǎn)定點(diǎn)替換實(shí)例，底物拓展受限。

稠環(huán)芳烴 C→N 轉(zhuǎn)化

萘→喹啉

Cu 催化萘酚 C1 位疊氮化，去芳構(gòu)化重排生成苯并氮雜?酮，mCPBA 氧化重排生成酰亞胺，酰亞胺自發(fā)脫保護(hù)，成環(huán)得到喹諾酮。

適用范圍：C1 位連接酯、肟或芳基。耐受鹵化物、醚、N-苯甲酰吲哚和肟官能團(tuán)。

萘酚→異喹啉

三重芳基氮烯與 O2協(xié)同引發(fā)開(kāi)環(huán)，所得的異硫氰酸酯在酸性或堿性后處理后裂解，得到異喹啉產(chǎn)物。

適用范圍：適用吲哚、苯并呋喃、吲唑和萘，兼容長(zhǎng)春西汀等天然吲哚生物堿后期骨架編輯。

喹啉→噌啉

先脫碳策略，喹啉 N-氧化物光重排生成苯并氧雜?以脫去C2原子，酸促重排為 N-酰基吲哚，經(jīng)N-胺化和硝基苯氧化閉環(huán)。

適用范圍：底物C2 位必須連接芳基，現(xiàn)有案例僅 3 例。

喹啉→喹唑啉

苯并氧雜?經(jīng)吲哚啉處理選擇性脫去 C3，磺酰氮賓試劑插氮成環(huán)。

應(yīng)用：可克級(jí)合成激酶抑制劑 Belumosudil 關(guān)鍵中間體。

五元雜芳環(huán) C→N 轉(zhuǎn)化

咪唑→1,2,3-三唑

MnO2氧化 N-氨基-2-氨基咪唑生成環(huán)氮賓，裂解脫去 HCN 構(gòu)建 N-N 鍵。

吲哚/苯并呋喃→吲唑/苯并異惡唑

方法一：經(jīng)亞硝基嗎啉的銨自由基 Witkop 型氧化得到肟中間體，肟在MsCl（制備苯并異噁唑）或Mitsunobu 條件（制備吲唑）作用下關(guān)環(huán)。

適用范圍：可兼容多種多肽，以及吲哚、苯并呋喃母核偶聯(lián)的藥物分子。

方法二：在O2下，以釕光催化劑生成單線(xiàn)態(tài)氧，底物發(fā)生開(kāi)環(huán)裂解，開(kāi)環(huán)產(chǎn)物經(jīng)以下兩種方式轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)苯并異噁唑：3 位無(wú)取代底物選用 O-磺酰羥胺（HOSA）處理，3 位取代底物則依次經(jīng)氨水、N-氯代丁二酰亞胺（NCS）分步轉(zhuǎn)化。

吲哚→苯并咪唑

吲哚在 PhI(OAc)2與 NH4O2CNH2 作用下可轉(zhuǎn)化為苯并咪唑。

適用范圍：C2 和 C3 位均未被取代的吲哚，13C 同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)全程保形無(wú)骨架旋轉(zhuǎn)。

苯并噻唑→1,2,3-苯并噻二唑

2-鹵代苯并噻唑與 AgNO2 在 DMSO 中，130oC經(jīng)重氮硫醇鹽中間體閉環(huán)完成硫原子旁 C→N 替換。

咪唑并吡啶→三唑并吡啶

PhI(OAc)2氧化脫去環(huán)上羰基C，原位氧化構(gòu)建 N-N 鍵。兩種方法區(qū)別在氨源、溶劑與反應(yīng)溫度。

適用范圍：底物需要 2-芳基取代基。

其余芳香雜原子保形替換

N→C 反向替換（吡啶→苯）

核心基于 加成-開(kāi)環(huán)-再閉環(huán) 經(jīng)典機(jī)理。

改進(jìn)路線(xiàn)

Sorensen：苯甲亞砜脫質(zhì)子所得碳負(fù)離子可與吡啶、喹啉氮氧化物反應(yīng)，進(jìn)行雜環(huán)脫氮、生成對(duì)應(yīng)的苯環(huán)碳骨架產(chǎn)物。

Tf2O 活化吡啶（Greaney、Glorius）：三氟甲磺酸酐活化生成 Zincke 亞胺，丙二酸 / 膦酸酯親核碳插入、脫氮芳構(gòu)化；

Wei：磷葉立德與 1?烷基?N?甲基異喹啉鎓鹽反應(yīng)，脫氮得對(duì)應(yīng)萘環(huán)衍生物。

唑類(lèi)中的 S 至 NR 和 O 至 NR 替代

呋喃→吡咯

以吖啶鹽光催化劑促進(jìn)呋喃與胺反應(yīng)、構(gòu)建吡咯的合成。

特點(diǎn)：優(yōu)先選擇性氧化呋喃，已應(yīng)用于兩種含呋喃環(huán)天然產(chǎn)物：土荊皮丙酸 B 與乙酸咖啡甾醇酯。

1,3,4-噁二唑→1,2,4-三氮唑

分子內(nèi) SNAr 氧被氨基取代，Pfizer 已工業(yè)化用于批量制備環(huán)戊烷稠合三氮唑。

異噻唑→吡唑

通過(guò)區(qū)域特異性引入 NR 片段代替起始S原子，將異噻唑轉(zhuǎn)化為吡唑。

唑類(lèi)中的 O → S 替代

O→S 替換

通過(guò)勞森試劑和 Fe/La 催化，噁唑/異噁唑定點(diǎn)氧換硫，生成對(duì)應(yīng)噻唑、異噻唑。

脂肪族骨架原子替換

含羰基底物原子編輯

CO→S

酮與腙酰胺縮合生成三氮唑中間體，經(jīng)AIBN 和 (TMS)3SiH 激活，二次自由基生成、關(guān)環(huán)，羰基替換為硫醚，生成相應(yīng)硫化物。適配多類(lèi)甾體衍生物修飾。

Strained Ring Systems

光促 Vilsmeier 試劑開(kāi)環(huán)生成二溴代烷，閉環(huán)實(shí)現(xiàn) O→N/S/C，分別得到、、環(huán)丁烷。

Unstrained、非羰基系統(tǒng)

四氫呋喃→吡咯烷

PhBBr2和Ni 催化下，硼插入四氫呋喃的C-O中，經(jīng)疊氮化物解硼實(shí)現(xiàn) O→NR。