心血管疾病是全球范圍內導致死亡的首要原因，其占比已超過癌癥，而動脈粥樣硬化（AS）正是絕大多數心血管疾病的共同病理基礎。一旦動脈內的易損斑塊發生破裂，就會瞬間引發心肌梗死、腦卒中等致命或致殘性的嚴重事件。

長期以來，動脈粥樣硬化的治療始終面臨著一個難以突破的瓶頸：現有的降脂、抗炎藥物大多只能延緩斑塊的進展，卻無法實現已形成斑塊的有效逆轉；手術干預雖然能暫時疏通血管，卻無法解決疾病的根源，患者往往需要反復治療，且長期用藥帶來的毒副作用也始終困擾著臨床。近年來，隨著衰老細胞研究的深入，發現動脈斑塊中大量積累的 “僵尸細胞”——衰老泡沫細胞，正是導致斑塊難以逆轉的核心元兇。這些細胞不僅自身停止增殖、無法被正常清除，還會持續分泌大量炎癥因子，不斷招募新的免疫細胞，形成 “新生衰老細胞 - 炎癥 - 更多衰老細胞” 的惡性循環，讓斑塊持續進展、難以消退。

針對這一病理機制，四川省人民醫院張齊雄與西南民族大學李姍姍聯合團隊提出了一種全新的 “雙管齊下” 的治療策略：一邊阻斷新的衰老細胞生成，一邊清除已經存在的衰老細胞，以此打破惡性循環，實現AS的有效逆轉。相關研究成果近日發表于國際期刊Advanced Science上，題為Pathological Mechanism-Inspired Biomimetic Nano-Senotherapyfor Reversing Experimental Atherosclerosis inApoE-/-Mice。

研究團隊首先將目光聚焦在了兩個關鍵的病理靶點上：一是從源頭阻斷衰老細胞新生。在動脈斑塊中，中性粒細胞釋放的髓過氧化物酶（MPO）是催化低密度脂蛋白氧化生成 ox-LDL 的核心酶，而 ox-LDL 正是誘導巨噬細胞轉化為衰老泡沫細胞的元兇。為此，團隊選擇了高效的MPO抑制性三肽 Lys-Tyr-Cys（KYC），它可以有效抑制MPO的活性，從源頭上減少ox-LDL的生成，阻止新的衰老細胞產生；二是精準清除已有衰老細胞。針對已經存在的衰老泡沫細胞，團隊選擇了經典的衰老清除分子Navitoclax（Nav），它可以特異性抑制衰老細胞中高表達的抗凋亡蛋白Bcl-2，讓這些 “僵尸細胞”重新恢復凋亡能力，從而被機體清除。

為了讓這兩種藥物能夠精準、協同地在斑塊部位發揮作用，團隊進一步對藥物進行了改造：首先將KYC修飾成具有活性氧響應性的二聚體前藥K2A，這種前藥可以和疏水的Nav通過分子間作用力自組裝成納米顆粒N@K2A，實現兩種藥物的共遞送。進一步，團隊從AS小鼠骨髓中性粒細胞提取了細胞膜，將其包裹在納米顆粒的表面，得到了最終的仿生納米藥物N@K2A@NEM。它可以像中性粒細胞一樣，主動趨化、靶向到炎癥的動脈斑塊部位，大大提高了藥物在病灶的富集效率，同時減少了在正常器官的非特異性分布，降低了毒副作用。當N@K2A@NEM通過血液循環富集到斑塊部位后，病灶處高濃度的活性氧會迅速切斷前藥的連接鍵，同步釋放出 KYC 和 Nav 兩種藥物。

研究團隊開展了一系列的體外與體內實驗。在細胞實驗中，研究人員發現，N@K2A可以將MPO誘導的泡沫細胞生成比例從48.21%降低到9.13%，同時將衰老細胞的比例從32.56%降低到9.00%，幾乎恢復到正常細胞的水平。同時，它還能選擇性地清除已經形成的衰老泡沫細胞，而對正常細胞幾乎沒有毒性，展現出了極佳的選擇性。在動物體內的靶向性驗證中，結果更是令人驚喜：包被了中性粒細胞膜的N@K2A@NEM，在主動脈斑塊部位的累積量是普通納米顆粒的4.13倍，而在心臟、肝臟、腎臟等正常器官的累積量卻只有普通納米顆粒的17%-33%。這意味著藥物可以更精準地作用于病灶，同時大大減少了Navitoclax會引發的血小板減少副作用。在 ApoE?/?動脈粥樣硬化小鼠模型中，經過6周的治療，N@K2A@NEM 組的小鼠主動脈斑塊面積從對照組的39.48% 大幅降低到了8.23%。不僅如此，斑塊中的衰老細胞標記物SA-β-gal陽性面積也從69.19%降低到了19.13%，p16、p21、CD9 等多種衰老標記物都顯著下降，證明斑塊中的衰老細胞被有效清除。與此同時，治療還大幅改善了斑塊的穩定性：壞死核心面積減少了近60%，膠原沉積、平滑肌細胞增殖都顯著降低，而和斑塊破裂風險密切相關的MMP-9也降低了近70%。這意味著斑塊不僅縮小了，還變得更加穩定，再也不容易破裂引發心梗、中風等嚴重事件。更重要的是，研究人員發現，治療后的斑塊面積甚至比治療前（13周時）還要小，這意味著這一療法真正實現了動脈粥樣硬化的逆轉，而不僅僅是延緩進展。

這項研究提出了一種基于病理機制的仿生納米衰老療法，通過“阻斷衰老細胞新生 + 清除已有衰老細胞”的雙功能策略，結合中性粒細胞膜的仿生靶向技術，成功實現了對AS的有效逆轉。與傳統降脂、抗炎療法相比，這一策略直接針對斑塊難以逆轉的核心根源 —— 衰老細胞的積累，為動脈粥樣硬化的臨床治療提供了全新的方向。同時，這一策略也為其他衰老相關疾病的治療提供了重要的參考思路。

本文通訊作者為電子科技大學附屬四川省人民醫院的張齊雄副研究員與西南民族大學的李姍姍教授，西南民族大學碩士研究生田玉寒為第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.75850

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