文 | 醫(yī)曜

2026年6月，新奧爾良。ADA年會上，四條減重管線同時亮出數(shù)據(jù)。

諾和諾德拿出了zenagamtide的II期結(jié)果。這款GLP-1/胰淀素雙受體激動劑，最高劑量組36周減重14.6%，HbA1c降了1.71個百分點(diǎn)。諾和諾德計劃下半年啟動III期。

禮來壓軸。retatrutide的III期全量數(shù)據(jù)首次完整公布。TRIUMPH-1研究，2339名肥胖或超重成人，最高劑量組80周平均減重28.3%。近一半受試者減掉了至少30%的體重，超過四分之一減掉了35%以上。這個數(shù)字已經(jīng)和減重手術(shù)持平。會場上安靜了幾秒鐘。

羅氏和Zealand Pharma也來了。petrelintide，一款胰淀素類似物，42周減重10.7%，胃腸道不良事件發(fā)生率和安慰劑差不多，2026年下半年啟動III期。

把時間往前撥三個月，禮來的bimagrumab聯(lián)合司美格魯肽剛剛在《自然·醫(yī)學(xué)》上發(fā)表：減重22.1%，92%來自脂肪。再往前，orforglipron在《柳葉刀》上頭對頭贏了口服司美格魯肽，HbA1c多降了0.8個百分點(diǎn)，體重多減了近4公斤。小分子，不用空腹，不用限水，一天一片。

六條管線，四種邏輯，GLP-1的敘事框架要變天了：從“誰能減得更多，變成“誰能減得更好”。

GLP-1/胰淀素雙靶點(diǎn)協(xié)同：zenagamtite的低腸道反應(yīng)突圍

在經(jīng)典的GLP-1受體激動劑路徑之外，諾和諾德選擇的差異化突圍方向，是將GLP-1信號與另一種食欲調(diào)節(jié)激素“胰淀素（amylin）”置于同一個分子之中。

胰淀素是與胰島素共同由胰腺β細(xì)胞分泌的激素，主要通過中樞機(jī)制抑制食欲和延緩胃排空。其優(yōu)勢在于：相比單純依賴GLP-1的藥物，胰淀素信號通路的激活可能以更低頻率的胃腸道不良事件完成食欲抑制。也就是說，zenagamtite的設(shè)計初衷，并非追求體重降幅的絕對值領(lǐng)先，而是在安全性和耐受性上找到突破口。

2026年6月5日，諾和諾德在ADA 2026上公布了zenagamtite的II期臨床數(shù)據(jù)。該研究納入262例使用二甲雙胍±SGLT2抑制劑控制不佳的成人2型糖尿病患者，評估6種皮下劑量（0.4 mg至40 mg）與安慰劑的對比。

結(jié)果顯示，zenagamtite達(dá)到了主要終點(diǎn)：HbA1c的劑量依賴性顯著改善，從基線7.8%估計平均降幅最高達(dá)1.71%（40 mg組vs安慰劑ETD達(dá)-1.56%，p<0.0001）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，40 mg最高劑量組受試者在36周內(nèi)體重降幅達(dá)14.6%，且89.1%的受試者HbA1c降至7%以下，76.2%降至6.5%以下。

值得注意的是，zenagamtite在所有劑量組的目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR, 70–180 mg/dL）均超過70%的國際推薦標(biāo)準(zhǔn)，最高達(dá)91.4%，表明其血糖控制能力在每日波動層面同樣穩(wěn)定可靠?；谶@些數(shù)據(jù)，諾和諾德已計劃在2026年下半年啟動zenagamtite的III期臨床開發(fā)。

從療效和安全性平衡的角度看，GLP-1單一靶點(diǎn)藥物主要不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）與劑量強(qiáng)度呈強(qiáng)相關(guān)，部分患者因此停藥。zenagamtite的核心市場價值，可能不在于減重幅度超越替爾泊肽或retatrutide，而在于通過雙靶點(diǎn)機(jī)制在相似減重效果下達(dá)成更高的耐受性，最終轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界處方中的患者依從性優(yōu)勢。

此外，羅氏與Zealand Pharma合作開發(fā)的胰淀素類似物petrelintide在ADA年會上公布的ZUPREME-1研究數(shù)據(jù)顯示，每周一次皮下注射petrelintide持續(xù)治療42周，受試者體重較基線平均下降達(dá)10.7%，安慰劑組為1.7%。

petrelintide在該研究中顯示出與安慰劑總體相近的胃腸道不良事件發(fā)生率，僅1.5%的受試者因胃腸道不良事件停止治療。Petrelintide將在2026年下半年啟動用于慢性體重管理的3期研究。

“減脂保肌”：Bimagrumab解決GLP-1時代最后一塊拼圖

在GLP-1類藥物的規(guī)?；褂蒙钊肫占爸?，一個此前未被充分重視的問題浮出水面：體重下降中，究竟有多少來自脂肪，又有多少是肌肉流失？

Nature Reviews Drug Discovery近期發(fā)表的綜述文章指出，在典型的減重干預(yù)中，瘦體重通常占總體重下降的25%–40%。骨骼肌量與基礎(chǔ)能量消耗、身體活動能力和長期代謝健康密切相關(guān)，肌肉流失不僅可能增加跌倒風(fēng)險，還會導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝率下降，反過來成為體重反彈的重要誘因。

因此，如何在藥物誘導(dǎo)減重過程中盡可能保護(hù)肌肉，已成為下一代肥胖療法研發(fā)中最受關(guān)注的課題之一。

禮來在2023以總價19.25億美元買下的Bimagrumab正是針對這一痛點(diǎn)的創(chuàng)新路徑。它是一種靶向II型激活素受體的在研抗體，旨在減少總體脂肪和內(nèi)臟脂肪質(zhì)量的同時促進(jìn)肌肉生長。2026年3月，其II期BELIEVE試驗(yàn)的完整結(jié)果發(fā)表于Nature Medicine。該研究納入507名肥胖成人，按1:1:1:1:1:1:1:1:1隨機(jī)分配至9個治療組，接受48周治療并開放標(biāo)簽延展至72周。

數(shù)據(jù)令人矚目：至72周時，高劑量組合組（bimagrumab 30 mg/kg每12周一次 + semaglutide 2.4 mg每周一次）體重下降24.2 kg（22.1%），顯著高于司美格魯肽2.4 mg單藥組的16.5 kg（15.7%）和bimagrumab 30 mg/kg單藥組的12.0 kg（10.8%）。

更重要的是，高劑量組合組中92%的體重下降來自脂肪質(zhì)量，而司美格魯肽單藥組這一比例為76%。司美格魯肽單藥導(dǎo)致7.4%的瘦體重下降，而bimagrumab單藥竟使瘦體重上升2.5%，高劑量組合組則將瘦體重下降控制在了2.9%，與司美格魯肽單藥組相比具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異（P < 0.001）。在內(nèi)臟脂肪方面，高劑量組合組降低了58.2%，司美格魯肽單藥組降低了35.8%。

換言之，Bimagrumab的路徑邏輯并非在減重幅度上與人競爭，而是在減重質(zhì)量上拉開差距。如果減重藥物市場從“單純減重”走向“高質(zhì)量減重”是確定趨勢，那么Bimagrumab所代表的“減脂保肌”賽道，可能是GLP-1之外最具臨床轉(zhuǎn)化價值的增量空間。

安全性方面，bimagrumab最常見的AE為肌肉痙攣、腹瀉和痤瘡，司美格魯肽則主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、便秘和疲勞，組合組的安全性特征與兩藥各自已知的安全性一致。

2025年9月，禮來撤回了ActRIIA/B單抗bimagrumab與司美格魯肽核心成分tirzepatide聯(lián)用治療2型糖尿病患者的IIb期臨床試驗(yàn)，轉(zhuǎn)而專攻減肥領(lǐng)域，便是針對特定目標(biāo)受眾的戰(zhàn)略選擇。

“極致減重”的天花板：retatrutide逼近減重手術(shù)

如果說GLP-1單靶點(diǎn)藥物定義了減重10–15%的“藥理學(xué)天花板”，雙靶點(diǎn)藥物將這一數(shù)字推至15–20%區(qū)間，那么retatrutide的出現(xiàn)則模糊了藥物治療與減重手術(shù)之間的邊界。

Retatrutide是禮來開發(fā)的一款GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑，作用于三條互補(bǔ)的代謝通路：GLP-1通路調(diào)節(jié)食欲和血糖；GIP通路通過中樞攝食調(diào)控與GLP-1協(xié)同增強(qiáng)減重效果；胰高血糖素通路則促進(jìn)脂質(zhì)代謝和能量消耗。

2026年6月7日，禮來在ADA 2026上首次完整公布了retatrutide在肥胖伴或不伴2型糖尿病人群中的III期臨床數(shù)據(jù)，兩項(xiàng)核心研究——TRANSCEND-T2D-1（2型糖尿病人群）和TRIUMPH-1（肥胖人群）——同期亮相。

在TRIUMPH-1研究中，2,339名肥胖或超重伴并發(fā)癥成人被隨機(jī)分配接受retatrutide 4 mg、9 mg、12 mg或安慰劑治療80周。接受9 mg和12 mg劑量的參與者平均減重64.4磅（25.9%）和70.3磅（28.3%）。4 mg劑量組減重19%。

在最高劑量組中，近一半受試者減掉了至少30%的基礎(chǔ)體重，超過四分之一的人減重超過35%，這一數(shù)據(jù)已與減重手術(shù)的效果持平。此外，retatrutide還顯示出對膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暫停的顯著改善作用。

在2型糖尿病人群TRANSCEND-T2D-1研究中，537名血糖控制不佳（HbA1c 7.0%-9.5%）的成人被隨機(jī)分配至4 mg、9 mg、12 mg或安慰劑組，治療40周。從基線7.9%的HbA1c水平估算，各劑量組HbA1c降幅分別達(dá)1.69%、1.86%和1.94%，90%的retatrutide組受試者達(dá)到ADA一般目標(biāo)HbA1c低于7%，高達(dá)85%受試者達(dá)到≤6.5%。12 mg劑量組平均減重36.6磅（16.8%），且在40周時未觀察到減重平臺期，提示繼續(xù)治療可能有更大的減重空間。

副反應(yīng)方面，retatrutide的安全性特征與GLP-1類藥物一致：最常見的不良事件為惡心、腹瀉、嘔吐，大多為輕至中度并在治療過程中緩解，各活性治療組的停藥率在2.2%至5.1%之間，安慰劑組為0%。

以28.3%的減重幅度，retatrutide不僅是目前減重效果最強(qiáng)的藥物，也創(chuàng)下了非手術(shù)類減重干預(yù)效果的新紀(jì)錄。對于需要大幅度減重以改善重度合并癥的肥胖患者群體，retatrutide可能具有改變治療范式的歷史意義。

口服小分子降維打擊：orforglipron便利性構(gòu)建差異化壁壘

在注射型GLP-1藥物建立起的千億美元市場中，長期困擾產(chǎn)業(yè)界的問題是：患者依從性。

每周一次注射對許多患者而言已是巨大進(jìn)步，但仍有相當(dāng)比例的患者對注射存在恐懼或抵觸，或因旅行、工作等原因出現(xiàn)漏針?？诜桨溉裟茉诏熜吓c注射方案接近并同時實(shí)現(xiàn)更友好的給藥方式，其商業(yè)價值不言而喻。

Orforglipron正是基于這一邏輯設(shè)計的分子。作為禮來開發(fā)的一種每日一次口服小分子GLP-1受體激動劑（non-peptide），它不同于傳統(tǒng)的口服多肽藥物（如口服司美格魯肽），后者需要嚴(yán)格限制飲食和飲水以保障吸收，且在胃酸環(huán)境中容易被降解。

Orforglipron的小分子結(jié)構(gòu)使其耐受胃酸環(huán)境，沒有空腹服藥的限制，不需要在特定時間配合特定飲水條件服用，極大簡化了患者的日常管理流程。

在2026年1月公布的ACHIEVE-3研究頭對頭比較中，orforglipron 36mg組在1,698名經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，HbA1c降幅達(dá)到2.2%，而口服司美格魯肽14mg組為1.4%；體重方面，orforglipron 36mg組參與者平均下降8.9 kg（9.2%），而口服司美格魯肽組為5.0 kg（5.3%），前者實(shí)現(xiàn)了73.6%更高的相對體重減輕幅度。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于The Lancet。這些改善最早在治療第4周即可顯現(xiàn)并持續(xù)保持。

在維持體重方面，2026年5月Nature Medicine發(fā)表的ATTAIN-MAINTAIN研究進(jìn)一步驗(yàn)證了orforglipron的長期價值。

該研究納入曾接受替爾泊肽（隊列1）或司美格魯肽（隊列2）治療后達(dá)到體重穩(wěn)定平臺的肥胖或超重成人，隨機(jī)分配接受orforglipron每日一次或安慰劑治療52周。

隊列1中，orforglipron維持了74.7%的已減重效果，安慰劑組僅維持49.2%；隊列2中，orforglipron維持了79.3%，安慰劑組僅維持37.6%。這表明orforglipron不僅可作為初始治療藥物，還可作為注射型減重藥物停藥后的體重維持方案。

不良反應(yīng)方面，最常見的是胃腸道反應(yīng)，大多為輕至中度。禮來已向全球40多個國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請，預(yù)計美國FDA將于2026年第二季度就肥胖適應(yīng)癥作出審批決定。

從“減重量”到“減重質(zhì)量”：四大賽道競爭的邏輯分野

站在2026年中復(fù)盤，四條減重細(xì)分賽道呈現(xiàn)出清晰的功能分層。

四條賽道之間并非簡單的替代關(guān)系，而是服務(wù)于差異化的患者群體和治療目標(biāo)。

對于需要大幅減重以逆轉(zhuǎn)重度合并癥的患者，retatrutide或?qū)⑻峁┧幬锔深A(yù)的新上限；對于追求長期維持且不希望在生活節(jié)奏中讓步的患者，orforglipron以口服便利性降低了每日用藥的心理門檻；

對于在GLP-1治療中因胃腸道耐受性而中斷的患者，zenagamtite可能是更具持續(xù)性的方案選擇；而對于關(guān)注減重質(zhì)量、尤其是有肌少癥風(fēng)險的中老年肥胖人群，Bimagrumab組合療法的臨床價值將是其他藥物難以替代的。

以上可見，減重藥物的競爭已經(jīng)從單維度的“誰減得多”演變?yōu)槎嗑S度定位的“誰減得好”。而每一種差異化優(yōu)勢，最終都將映射到患者生活質(zhì)量的真正改善上。這或許才是減重藥物走向成熟的真正標(biāo)志。