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GLP-1軍備競賽幾近白熱化。

隨著臨床應用中體重下降效果不斷提升，一個值得關注的問題逐漸顯現：當減重效果達到25%及以上時，部分患者出現自主停藥情況。或許對于GLP-1RA而言，發展的核心不在于減重幅度的突破，而在于提升患者用藥依從性，保障長期規范用藥。

2025年《柳葉刀》子刊一項薈萃分析顯示，GLP-1RA停藥后一年內反彈約減重的60%，HbA1c同步惡化。丹麥真實世界隊列（超4萬名使用者）發現21.2%患者在12個月內停藥，首要原因是胃腸道副反應難以耐受，且與劑量高度相關。

整體來看，GLP-1RA具備明確的臨床療效，而提升長期用藥可持續性，成為進一步拓展應用空間的重要方向。過往多款嘗試與GLP-1RA聯用的藥物，在安全表現上存在一定局限，由此，探索能夠與GLP-1RA協同作用、優化用藥體驗、助力長期療效維持的聯用藥物，成為新的研發方向。

2026 ADA大會，華領醫藥攜葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾汀的一篇Oral Presentation和多篇Poster亮相，不僅帶來了不少研究亮點，也給市場提供了新的想象空間：多格列艾汀可能是當下GLP-1口服藥物的極具潛力的聯用選擇。這次口頭報告的研究表明，多格列艾汀與口服小分子GLP-1RA聯用，有望實現減少胃腸道反應、優化GLP-1RA劑量、協同降糖、調節血脂等多重效果。

更關鍵的是，多格列艾汀的聯用潛力不止于基礎研究和臨床研究層面，依托大規模真實世界研究數據，多格列艾汀也展現出優異的長期安全性。不僅如此，ADA最新公布的研究結果，還向市場展示了這款重塑血糖穩態創新藥廣闊的聯用潛力與應用前景，有望聯用GLP-1、THR-β、Pan-PPAR等藥物，觸及減重、MASH等代謝大市場。

01

頂級真實世界數據：聯用安全底座

從隨機對照臨床試驗（RCT）到真實世界的療效衰減是行業常見的“困局”之一，而多格列艾汀在ADA公布的一份真實世界研究數據，展現出了穩定一致的療效。

先看GLP-1RA這個典型例子，薈萃分析中RCT在2型糖尿病（T2D）患者糖化血紅蛋白（HbA1c）達標率為46-63%，而中國真實世界研究（N=249，基線HbA1c 8.7%）中僅28.9%，療效衰減的原因直白：真實世界中患者因副反應自行減量或停藥，藥效無法充分發揮。

反觀多格列艾汀，在三期RCT的DAWN研究（聯合二甲雙胍，24周）中，HbA1c<7%達標率為44.4%。上市后大規模真實世界研究BLOOM在2024例患者、52周觀察期中報告達標率為44.5%。也就是說，即便觀察周期更長、受試患者病情更為復雜，多格列艾汀依舊保持了穩定的降糖效果。

多格列艾汀展現出的穩定療效，核心原因很可能在于優異的安全性帶來了良好的用藥依從性。

在BLOOM研究中，未發生藥物相關SAE，未出現3級嚴重低血糖病例，藥物不良反應（ADR）發生率僅7.4%。沒有GI副反應、沒有低血糖恐懼、不增重且口服便利。既然患者沒有理由停藥，療效自然在真實世界中保持。

對于一款長期慢性病藥物而言，真實世界長期研究數據，具備重要的參考價值。

44.5%達標率是什么水平？

結合受試人群特征綜合來看，這一達標率具備很高的臨床參考價值。

DPP-4抑制劑在日本真實世界研究中達標率69-79%，這種對比忽略了關鍵事實：日本真實世界研究約75-80%為初治患者（首次使用降糖藥），而BLOOM研究的患者更為復雜，且大多不是初治。

看看BLOOM研究患者組成：30.1%已用SGLT-2i但血糖未得到良好控制，19.7%已聯合胰島素治療（最后防線），12.5%已用GLP-1RA，31.2%已用三類以上降糖藥仍未達標，這顯然是“用盡手段仍控制不佳”的難治人群。

還有一點值得注意的是，全國薈萃分析顯示中國T2D患者HbA1c<7%控制率僅約20.87%，多項調查報告范圍26-40%。多格列艾汀將一批最難控制的患者群體提升至44.5%，高于國內多數報告的整體水平。

多格列艾汀用2024例、52周的真實世界的長期安全性數據，確立了安全性基礎藥物的研究范例，也為后續代謝領域聯合用藥研究提供了有力支撐。

02

多格列艾汀+GLP-1如何多重獲益？

本次ADA最大的驚喜，是發現了多格列艾汀具備與GLP-1聯用的巨大潛力，目前GLP-1存在的一大痛點在于患者總體耐受性不佳、胃腸道反應普遍存在，一定程度影響了用藥的持續性。

而多格列艾汀與該類藥物聯用，能夠形成良好互補。

1）優化用藥劑量：用更少的GLP-1RA，達到同等甚至更好的效果

在hGLP-1R轉基因DIO小鼠中評估了多格列艾汀與Orforglipron（禮來口服GLP-1）的聯合療效，發現聯合用藥達到了Orforglipron高劑量單藥的血糖控制效果，且GLP-1RA劑量更低。

由于GLP-1RA的GI副反應與劑量直接相關，這種"劑量節省效應"意味著：低劑量GLP-1RA +多格列艾汀實現高劑量單藥療效，有助于減少用藥相關的副反應。

從商業化角度來看，因中高劑量GLP-1RA副反應退出治療的患者，有可能通過這種口服聯合方案重新回歸（甚至可以讓對中低劑量減重幅度不滿意患者有提高劑量的可能性），提升整體使用GLP-1患者的依從性。對于布局代謝類產品管線的MNC和國內創新藥企業而言，能夠優化GLP-1RA臨床應用的聯用藥物，具備重要的臨床與市場價值。

2）兩者機制協同：不是簡單疊加，而是形成協同效應

兩藥的協同不是簡單疊加，而是建立在精巧的機制互補之上。

多格列艾汀激活小腸L細胞中的葡萄糖激酶，促進內源性GLP-1分泌；GLP-1RA則從受體端直接激活GLP-1R。兩條路徑從上游（內源GLP-1↑）和下游（外源GLP-1R激動）同時增強腸激素incretin軸，形成非競爭性協同。

更有趣的是，GLP-1RA治療本身會上調β細胞內GK和GLUT2表達，讓β細胞對多格列艾汀"更敏感"，構成雙向正反饋的協同效應。

3）β細胞修復：助力療效長期維持

GLP-1RA和SGLT-2i、DPP-4i一樣都，其作用機制均未直接修復胰島β細胞的葡萄糖感知功能。若胰島細胞感知血糖的能力未得到改善，停藥后易出現血糖波動。

多格列艾汀直接在GK分子層面修復傳感器，其三期SEED研究中HOMA2-β顯著提升（+2.56 vs安慰劑?0.72，P<0.05），DREAM研究部分患者停藥后維持了血糖緩解，證實了β細胞功能恢復。

聯合方案中，多格列艾汀可充當GLP-1RA"減量/停藥時的代謝安全網"：已修復的β細胞GK功能可以"托底"，避免斷崖式反彈。結合劑量優化的聯用優勢，能夠有效助力GLP-1受體激動劑實現長期穩定用藥。

值得注意的是，多格列艾汀與GLP-1RA的聯合潛力已有人體數據支撐。2026年一項發表于Nature Communications的論文顯示，RCT直接比較了多格列艾汀+司美格魯肽（n=60）與司美格魯肽單藥（n=60）在肥胖T2DM患者中的12周療效。BMI降幅聯合組3.13 vs單藥1.76 kg/m2，腰圍聯合組減少9.21cm vs單藥5.47cm（均P<0.001）。兩組不良反應發生率無統計學差異（6.67% vs 5.00%，P=0.697），聯用的安全性得到人體數據的支持。

綜合基礎實驗與臨床研究數據可見，二者聯用可優化用藥方案、改善用藥體驗、協同保護胰島功能。對于正在代謝領域全面布局的MNC而言，一個能提升旗下GLP-1RA依從性和用藥周期的伴侶藥物，戰略價值不言自明。

03

血糖穩態技術平臺：當多格列艾汀的邊界變得模糊

以往市場多將多格列艾汀定義為單純的降糖藥物，而這一定位未能完全體現其應用潛力。

多格列艾汀的核心不是"降血糖"，而是"修復血糖穩態"：通過激活胰腺、肝臟、小腸三器官中的葡萄糖激酶，重塑機體對血糖變化的生理感知和響應能力。這種多器官協同的穩態調控機制，決定了治療潛力不局限于糖尿病：任何與葡萄糖代謝紊亂相關的代謝疾病都可能獲益，2026年ADA大會發布的多項壁報研究也對此予以佐證。

先看多格列艾汀聯用THR-β激動劑Resmetirom的探索Poster，它們不僅切入了MASH賽道，同時也為高尿酸血癥的聯合治療提供了新的研究方向。

在MASLD小鼠模型中，Resmetirom單藥對血糖調節作用有限，但聯合多格列艾汀后葡萄糖耐量顯著改善（P<0.05），早期和晚期胰島素分泌效率均提升，這意味著：在MASH患者中，多格列艾汀可彌補Resmetirom在血糖調節方面的不足。

研究還觀察到一項新發現：兩種單藥均無法降低血清尿酸水平，但聯合組顯著降低了血清尿酸（P<0.01）。高尿酸血癥在中國T2D患者中流行率約20-30%，與MASLD高度重疊，目前缺乏良好的聯合治療選擇，兩者聯用或可為相關疾病治療提供新的研究思路。

此外，聯合組在肝纖維化評分（LFS）上的改善優于Resmetirom單藥，提示了GKA在抗纖維化方面的潛在附加價值。

另一項多格列艾汀聯用pan-PPAR激動劑西格列他鈉的研究揭示了另一條道路，先解決代謝獲益，再驅動肝臟病理改善。

在MASLD合并DIO小鼠中（8周療效），聯合組在葡萄糖耐量改善上顯著優于西格列他鈉單藥（P<0.05），并在HOMA2指數（胰島素抵抗、β細胞功能、胰島素敏感性）上展現協同效應（P<0.05），聯合組HDL-c水平亦有改善。

有趣的是，聯合組8周后NAS評分（NAFLD活性評分）未見顯著變化：代謝獲益明顯領先于肝臟組織病理改變。這一"代謝先行"的現象符合MASLD治療的自然規律：代謝改善通常是肝臟病理逆轉的前提和驅動力，更長的治療觀察期可能會看到組織學終點的跟進。

兩篇MASLD聯合研究共同展現了藥物多元化的應用前景：多格列艾汀正在從傳統2型糖尿病治療藥物，逐步發展為代謝領域的平臺型藥物，通過其獨特的血糖穩態重建機制，它可以與THR-β激動劑、pan-PPAR激動劑、GLP-1RA等不同機制的代謝藥物形成聯合方案矩陣，覆蓋T2D、肥胖、MASLD/MASH甚至高尿酸血癥等多個代謝大市場。

結語：在代謝慢病治療領域，長期安全性與用藥依從性是保障臨床獲益的關鍵。

慢性病藥物需要持續服用數年乃至終生，即便藥物療效顯著，若患者因不良反應中斷用藥，也難以實現長期治療目標。這正是GLP-1RA在真實世界臨床場景中療效出現波動的重要原因，同時也是多格列艾汀的核心優勢所在。

2024例患者、52周隨訪、零藥物相關嚴重不良事件、零嚴重低血糖，這樣的安全表現，在新型口服降糖藥物中表現亮眼，它為多格列艾汀成為代謝領域基礎用藥筑牢了信任根基。

2026年ADA的一系列數據，在這個安全底座之上，為多格列艾汀打開了一條天花板極高的新賽道：從T2D奔向MASH、肥胖、高尿酸等大市場，這款藥的市場天花板，遠比我們想象的高得多。

風險提示： 本文僅基于公開信息討論相關行業及公司經營情況，不構成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場環境等多重因素。文中觀點存在時效性與認知局限，請投資者獨立判斷、審慎決策并自行承擔風險。

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本文源自：瞪羚社