近日，重慶醫科大學附屬第二醫院骨科聶茂團隊在國際期刊CellReports在線發表研究論文Calciuminflux drives m6A-dependent RUNX1T1 splicing to promoteadipogeniccommitment。 研究發現，鈣內流受抑所導致的CaM構象重塑可促使FTO入核，引發m6A依賴性RUNX1T1可變剪接失衡，繼而放大成脂轉錄程序。RUNX1T1-L 的恢復能夠同時抑制成脂、改善干性相關表型并緩解細胞衰老，為肌肉病理性脂肪浸潤的精準干預提供了新的機制依據。該研究聚焦肌肉脂肪浸潤過程中纖維-脂肪祖細胞（fibro-adipogenic progenitors，FAPs）的命運失衡問題，系統揭示了“鈣內流穩態失衡-CaM 構象重塑-FTO 核轉位-m6A 依賴性 RUNX1T1 剪接-C/EBPα-PPARγ 成脂反饋放大”的分子調控軸。

研究背景：肌肉脂肪浸潤為何難以逆轉？

肌肉脂肪浸潤是肌少癥、慢性肌肉退變以及肩袖損傷后肌肉質量下降的重要病理表現。一旦脂肪細胞在肌肉間隙和肌纖維周圍持續積聚，往往伴隨肌力下降、功能恢復受限和疾病進展不可逆。FAPs 是骨骼肌內重要的間質祖細胞群體，在正常組織修復中參與微環境維持；但在異常刺激下，它們可偏向脂肪譜系分化，成為病理性脂肪浸潤的重要細胞來源。

既往研究提示，機械刺激減弱及 Piezo1 等鈣通道功能異常與 FAPs 成脂分化有關，但關鍵問題仍未解決：鈣離子信號究竟如何被“翻譯”為穩定的細胞命運轉變？這一過程是否通過 RNA 修飾和可變剪接參與調控？針對這些問題，研究團隊進一步追溯了鈣內流失衡與 FAPs 成脂承諾之間的分子橋梁。

鈣內流受抑不是單獨的“開關”，而是成脂程序的“加速器”

研究團隊首先從肩袖撕裂相關臨床資料出發，發現更嚴重的肌腱回縮與更顯著的岡上肌脂肪浸潤、較差的術后功能評分相關。隨后在巨大肩袖撕裂、去神經性肌萎縮及自然衰老動物模型中，研究者均觀察到肌肉脂肪浸潤增加并伴隨 Piezo1 表達降低。

在分離獲得的 FAPs 中，Piezo1 抑制劑 GsMTx4 只有在成脂誘導條件存在時才會顯著促進脂滴積累并提前激活 C/EBPα 與 PPARγ，而在缺乏成脂刺激時并不足以單獨啟動成脂分化。體內實驗同樣顯示，在 FAPs 特異性 Piezo1 條件性敲除基礎上疊加高脂飲食，肌肉脂肪浸潤最為明顯。上述結果提示，鈣內流降低更像是放大既有成脂環境的“催化因素”，而非脫離微環境獨立決定細胞命運的單一開關。

關鍵機制：CaM 構象變化將鈣信號連接至 m6A 依賴性 RNA 剪接

通過轉錄組、m6A 修飾組學與 PPARγ 啟動子結合蛋白篩選，研究團隊鎖定了 RUNX1T1 這一關鍵交匯分子。進一步研究發現，鈣內流受抑并未明顯改變主要 m6A 調控蛋白的總體表達量，而是選擇性促進 m6A 去甲基化酶 FTO 由胞質向細胞核轉移。進入細胞核的 FTO 降低了 RUNX1T1 轉錄本上的 m6A 修飾水平，并促使其剪接從長異構體 RUNX1T1-L 向短異構體 RUNX1T1-S 偏移。

RUNX1T1-L 并非簡單的伴隨變化。研究顯示，含有特定外顯子結構的 RUNX1T1-L 能夠占據 PPARγ 調控區域并限制 C/EBPα 的結合；當 RUNX1T1-L 減少時，這一抑制作用被解除，C/EBPα-PPARγ 正反饋環路被進一步放大，從而加速 FAPs 向脂肪譜系承諾。

那么，FTO 為何會入核？研究者進一步發現，CaM 可作為連接鈣飽和狀態與 FTO 亞細胞定位的關鍵支架：在正常鈣飽和狀態下，KCNQ1-CaM-FTO 三元復合物有助于限制 FTO 核轉位；當鈣內流不足導致 CaM 構象改變時，該復合物發生解離，FTO 更容易進入細胞核。通過 CoIP、三重熒光共定位以及針對 CaM 鈣結合位點的 CRISPR-Cas9 定點突變實驗，團隊進一步驗證了這一 CaM 構象依賴性調控模式。

RUNX1T1-L：比廣譜抑制 FTO 更具選擇性的干預靶點

在干預驗證中，選擇性 FTO 抑制劑 FB-23 能夠降低 FAPs 的成脂表型，但并未有效糾正干性相關標志物下降和細胞衰老表型。相比之下，恢復 RUNX1T1-L 不僅抑制脂滴形成和成脂標志物表達，還可提高 HES7、PAX3、MEOX1 等干性相關標志物，降低 CDKN1A、TP53 等衰老相關信號并提升 SIRT1 水平。

在體內實驗中，AAV 介導的 RUNX1T1-L 恢復同樣能夠減少肌肉脂肪浸潤并改善相關分子表型，而 RUNX1T1-S 不具備相同作用。這說明，與直接廣泛干預 FTO 相比，針對關鍵功能異構體 RUNX1T1-L 的精準調控可能更有利于在抑制異常成脂的同時保留祖細胞的組織穩態功能。

轉化提示：廣泛鈣通道阻滯的代謝效應需進一步驗證

基于上述機制，研究團隊進一步考察了臨床常用 L 型鈣通道阻滯劑氨氯地平的體內影響。在小鼠實驗中，氨氯地平聯合高脂飲食可導致較明顯的腸系膜脂肪積聚，并伴隨肝臟脂質沉積加重；這一變化在早期階段尤為突出。該結果提示，在具有成脂誘導背景的條件下，廣泛降低鈣內流可能帶來未被充分認識的代謝影響。

需要強調的是，該部分證據目前來自動物模型，尚不足以直接證明氨氯地平在臨床人群中造成相同代謝風險，更不構成患者自行調整或停用降壓藥物的依據。論文也明確指出，后續仍需要通過更嚴格的因果驗證、真實世界研究及臨床隊列研究評估其轉化意義。

圖 1 原文圖文摘要：鈣內流穩態、CaM-FTO 互作、RUNX1T1 剪接與成脂命運的調控框架

該研究將機械/鈣離子感知、RNA 表觀轉錄調控與祖細胞命運選擇串聯起來，提出了調控肌肉病理性脂肪浸潤的新機制框架：細胞并非僅依賴傳統轉錄因子被動進入成脂程序，而是可通過鈣依賴的蛋白互作重排與 m6A 依賴性剪接重塑，改變關鍵轉錄抑制異構體的比例，進而決定組織退變方向。這一發現不僅深化了對肌少癥及損傷后肌肉脂肪化機制的認識，也為開發更具選擇性的干預策略提供了理論基礎。未來，圍繞 FAPs 不同亞群的功能差異、RUNX1T1-L 的遞送與靶向調控、以及鈣通道相關藥物的長期代謝效應開展進一步研究，有望推動肌肉退變與脂肪浸潤防治策略的優化。

本論文蔣煒騫為第一作者，孫明杰、魏科宇和李儀為共同第一作者，聶茂為獨立通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117471

制版人：十一

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