*僅供醫學專業人士閱讀參考

ADA 2026帶你透視瑪仕度肽的“護肝”底層邏輯。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）已成全球第一大慢性肝病[1]，傳統干預效果有限，而全球首創的GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽，憑借雙靶點協同作用展現出多維度的護肝潛力。在ADA 2026大會上，兩項最新基礎研究進一步揭開了其“護肝”背后的深層機制，為優化臨床決策提供了堅實的科學依據。

瑪仕度肽改善MASLD的多維證據：
從PPAR通路到Atf3介導的脂質代謝調控

此前，瑪仕度肽在減重、降糖、護肝等多個維度已積累了一定的循證醫學證據[2-4]。在ADA 2026上，北京醫院郭立新教授團隊發布的研究[5]進一步評估了該藥物在飲食誘導肥胖（DIO）小鼠MASLD模型中的治療效果及其作用機制。

圖1 壁報現場圖

結果[5]顯示，瑪仕度肽從治療首日即可誘導持續體重減輕，研究結束時體重降幅為21.22%；與司美格魯肽相比，瑪仕度肽的減重效果更顯著、更持久（p=0.00002；圖2A）。同時，瑪仕度肽還可顯著改善血糖控制，降低空腹血糖水平（高脂飲食組 vs. 瑪仕度肽組，p<0.0001；圖2B）。

圖2 瑪仕度肽、司美格魯肽及配對進食干預對體重與空腹血糖的影響

A.體重；B. 經8周藥物或配對進食干預后，DIO小鼠的空腹血糖水平
樣本量 n=7，數據以均值±標準差表示。采用重復測量雙因素方差分析進行統計學檢驗。****p＜0.0001，與高脂飲食組相比；§§§p＜0.001，司美格魯肽組 vs 瑪仕度肽組；＜0.05、###＜0.0001，配對進食組 vs 瑪仕度肽組。

在肝臟保護方面，蘇木精-伊紅染色與油紅O染色結果顯示，瑪仕度肽干預均顯著減少肝臟脂質沉積（圖3A）[5]。與司美格魯肽組、配對進食組相比，瑪仕度肽可顯著降低肝臟重量[5]。脂質定量分析提示，瑪仕度肽干預可顯著降低血清及肝臟總膽固醇（TC）水平（圖3B）[5]。這表明，瑪仕度肽不僅能實現高效減重與降糖，更展現出了超越傳統單靶點藥物的卓越肝臟保護潛力。

圖3 瑪仕度肽、司美格魯肽及配對進食干預對脂質代謝的影響

A.蘇木精-伊紅染色與油紅O染色代表性圖像；B. 肝臟重量、血清TC水平、肝臟TC水平（n=5~7）數據以均值±標準差表示
采用單因素方差分析聯合Tukey事后多重比較進行統計學檢驗。**p＜0.01、***p＜0.001、****p＜0.0001，與HFD組相比；§§p＜0.01，司美格魯肽組 vs 瑪仕度肽組；＜0.05、##＜0.001、###＜0.0001，配對進食組 vs 瑪仕度肽組

進一步分析顯示，與單純高脂飲食相比，瑪仕度肽顯著激活了肝臟中的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路。而PPAR作為調控脂質代謝的核心“開關”，其被激活可促進肝臟加速分解多余脂肪。這一發現揭示了瑪仕度肽通過靶向PPAR通路，從分子層面改善MASLD的內在機制。

需要指出的是，瑪仕度肽改善MASLD的作用機制，或許并不局限于PPAR信號通路。

此前發表于ADA 2025的動物研究[6]顯示，與GLP-1單受體激動劑司美格魯肽治療相比，GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽在改善肝臟脂肪堆積方面表現出更好的療效。

進一步分析發現，轉錄因子3（Atf3）介導的脂質代謝通路改變可能是其潛在機制——瑪仕度肽能夠特異性地上調Atf3，激活脂肪酸氧化分解及氧化磷酸化通路，上調Ehhadh、Cyp4a14、Gdf15、Hadha、Fgf21等脂質代謝相關基因（圖4），從而調節肝臟脂質代謝。

圖4 瑪仕度肽上調脂質代謝相關基因

此外，發表于ObesityWeek 2025的一項動物研究證實，在棕櫚酸/油酸（PA/OA）誘導的脂肪變性模型中，瑪仕度肽顯著改善了由PA/OA誘導的脂質積累，并降低了炎癥反應（圖5）[7]。

圖5 瑪仕度肽藥物濃度為100 nM時，顯著改善了由PA/OA誘導的脂質積累，并降低了炎癥反應

瑪仕度肽通過激活PPAR信號通路、上調Atf3介導的脂質代謝通路等多途徑協同作用，促進肝臟脂肪分解、抑制脂質積累，同時減輕炎癥反應，不僅實現高效減重降糖，更能有效改善肝臟脂質代謝、減少肝臟脂肪含量，展現出顯著的肝臟保護潛力。

靶向MASH與肝纖維化：
瑪仕度肽多通路干預，帶來綜合獲益

在MASLD的疾病譜系中，當代謝相關單純性脂肪肝未及時有效干預，病情會進一步發展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），此階段的特征為肝臟脂肪變性、炎癥、肝細胞損傷及進行性肝纖維化[1，8]。

中國藥科大學姜虎林教授團隊聯合東南大學附屬中大醫院李玲教授團隊在ADA 2026發表的一項研究構建了小鼠MASH模型，探討了瑪仕度肽對肝細胞的作用，以及對肝細胞與肝星狀細胞（HSCs）交互調控的影響。

圖6 壁報現場圖

研究結果顯示，瑪仕度肽通過作用于肝細胞表面的GCG受體（GCGR），首先重塑了肝臟膽固醇代謝，并激活補體與凝血級聯反應。在此基礎上，瑪仕度肽減少了肝細胞內的脂質沉積及膽固醇含量（圖7）。這一代謝重編程過程改變了肝細胞與HSCs的微環境對話，使HSCs的異常活化得到抑制，膠原蛋白分泌減少。

此前有文獻[9]指出，HSCs的激活（即靜息狀態、儲存維生素A的細胞，轉分化為具有增殖能力、促纖維化的肌成纖維細胞）是纖維化發生的核心驅動因素，而在本研究中，瑪仕度肽通過調控肝細胞脂質代謝，間接抑制HSCs活化，從而改善了MASH小鼠的肝纖維化，為MASH及肝纖維化的治療提供了全新的干預思路。

圖7 肝細胞脂質沉積與膽固醇含量檢測結果

A.丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、甘油三酯（TG）、TC、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）相對水平及肝臟重量（n=5）。B.細胞內甘油三酯（TG）含量（n=5）。C.油紅O染色代表性圖像。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001；ns，無統計學差異

值得一提的是，瑪仕度肽在抗肝纖維化與組織修復方面展現出超越單靶點藥物的強勁效力。

此前發表于ADA 2025的一項動物研究[10]證實，無論是相較于司美格魯肽還是甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑瑞美替羅，瑪仕度肽治療組的小鼠肝組織染色顯示出更完整的組織形態，膠原沉積和纖維化程度較低（圖8），表明瑪仕度肽可有效減輕炎癥反應、肝纖維化。

圖8 不同組別小鼠肝臟的蘇木精-伊紅、Masson和天狼星紅染色代表性圖像

瑪仕度肽通過雙靶點協同，不僅從源頭改善了肝臟脂質代謝，更通過重塑肝細胞與HSCs的對話機制，實現了從“改善代謝”到“逆轉纖維化”的跨越。這種獨特的“代謝修復+抗纖維護肝”雙重機制，使其在MASH治療領域展現出區別于單靶點藥物的差異化優勢。隨著基礎證據的不斷夯實，瑪仕度肽有望為MASLD/MASH患者提供一種全新治療選擇。

重塑腸肝對話
瑪仕度肽通過菌群調節改善MASH及認知障礙

隨著研究的深入，學界逐漸明確，MASLD并非局限于肝臟的局部病變，而是由胰島素抵抗和脂毒性共同觸發的，涉及腸道等多器官的“系統性風暴”[11-12]。瑪仕度肽除了在上述諸多研究中展現出改善脂質沉積和纖維化的優勢，在此前的研究中還被證實可通過調控腸道菌群的構成，顯著改善MASH小鼠的肝臟病理狀態（圖9A）[13]。而且，這種腸肝軸的良性互動還帶來了額外的獲益——有效緩解了MASH相關的認知行為障礙（圖9 B）[13]。

圖9 MASH組和瑪仕度肽治療組肝臟組織學（A）和Y迷宮實驗（B）評估結果

HFHC：高脂、高糖、高膽固醇飲食組；HFHC+Dual-AG：高脂、高糖、高膽固醇飲食+瑪仕度肽組

這種兼顧肝臟病理緩解與神經認知保護的雙重獲益，極大地拓展了其在全身代謝管理中的應用價值。未來，這種多靶點協同模式有望成為應對代謝性疾病復雜共病挑戰的重要臨床策略。

小結

綜上所述，瑪仕度肽不僅通過激活PPAR與Atf3通路促進肝臟脂質分解與氧化，還通過調控肝細胞代謝改善與HSCs的微環境對話以抑制纖維化，并經由腸-肝軸重塑菌群生態，實現了從改善脂肪變性到逆轉纖維化的多維度肝臟保護。展望未來，隨著這些扎實的基礎研究成果逐步轉化為臨床實踐，瑪仕度肽有望成為應對代謝性疾病復雜挑戰的關鍵武器，為患者帶來“燃脂護肝”的更優選擇。

參考文獻：

[1]中國醫藥生物技術協會慢病管理分會, 中國研究型醫院學會肝病（中西醫結合）專業委員會, 中華醫學會全科醫學分會, 等. 代謝相關脂肪性肝病基層診療與管理指南（2025年）. 中華肝臟病雜志, 2025, 33(5): 422-433.

[2]Linong Ji,et al.Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J].The New England Journal of Medicine.2025

[3]Ji L, Jiang H, Cheng Z,et al.Mazdutide 9 mg in Chinese adults with a body mass index ≥30 kg/m2 but without diabetes: A phase 2 randomized controlled trial[J].Med, 2026; 0

[4] Zhu D., Zhao J., Cai H., et al. Mazdutide versus placebo in Chinese adults with type 2 diabetes. Nature (2025).

[5]Danni Gao,et al.Dual GLP-1R/GCGR Activation Reprograms Systemic and Hepatic Metabolism to Ameliorate MASLD.ADA 2026

[6]Wu Q, Wei T, Cui X, et al. 777-P: The Dual Glucagon and Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Mazdutide Outbalanced Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Semaglutide Monotherapy in Improving Mice Liver Fat Accumulation[J]. Diabetes, 2025, 74(Supplement_1): 777-P.

[7]ObesityWeek 2025,poster presentation,312

[8]Ling-Feng Zhang，et al.Mazdutide,a GCGR/GLP1R dual-agonist,allevates MASH and liver fibrosis through Hepatocytes-Hepatic Stellate Cells Crosstalk.ADA 2026

[9]Tsuchida T, Friedman S L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2017, 14(7): 397-411.

[10]American Diabetes Association 85th scientific session, poster presentation,1616 -P

[11]Reinson T, Bilson J, Childs C, et al. Metabolic dysfunction associated steatotic liver disease: mechanisms, diagnosis, and management in adults. BMJ Med. 2026 Mar 31;5(1):e002038.

[12]Romanos M, Garcia Cordova JM, Villamarin J, et al. Obesity and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A Literature Review on Pathophysiology and Treatment. Diabetes Obes Metab. 2026 Apr 6.

[13]ObesityWeek 2025,poster presentation,301

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”