對于不可切除或轉移性激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑已成為標準方案，但耐藥仍普遍存在，后續化療緩解率有限且毒性顯著。2026年發表于The Journal of Clinical Pharmacology雜志的一項暴露－反應（E-R）分析，系統評估了TROPION-Breast01研究中德達博妥單抗（Dato-DXd）的藥代動力學（PK）參數與療效終點之間的關系。研究通過群體藥代動力學（PopPK）建模和逐步協變量選擇方法，分析了352例HR+/HER2-乳腺癌患者中Dato-DXd暴露與總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）的關聯。本文特將相關內容整理如下，以饗讀者。

研究背景

HR+/HER2-乳腺癌約占全部乳腺癌病例的70%。盡管內分泌治療和靶向藥物可及性不斷提高，耐藥仍頻繁發生并導致疾病進展，化療作為后續選擇受限于有限的緩解率和較短的無進展生存期（PFS）。

滋養層細胞表面抗原2（TROP2）在乳腺癌等多種實體瘤中高表達，與侵襲性疾病和不良預后相關。Dato-DXd是一種抗體藥物偶聯物（ADC），由人源化抗TROP2單克隆抗體通過穩定的四肽可裂解連接子與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷DXd偶聯而成，藥物抗體比約4，內化后選擇性釋放DXd殺傷靶細胞及鄰近腫瘤細胞。DXd主要經細胞色素P450（CYP）3A4代謝，不抑制或誘導CYP酶。

在關鍵性Ⅲ期TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd較研究者選擇的化療方案顯著改善PFS，盲態獨立中心審查評估的風險比（HR）為0.63（95%CI，0.52-0.76；P<0.0001）。2025年，Dato-DXd獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，用于既往經內分泌治療和化療的不可切除或轉移性HR+/HER2-乳腺癌[（免疫組織化學[IHC] 0/1+或IHC 2+/原位雜交[ISH]-）]患者。

本研究利用TROPION-Breast01數據，系統評估Dato-DXd暴露與OS及PFS的E-R關系，以驗證該劑量選擇在HR+/HER2-乳腺癌中的合理性。

研究方法

本E-R分析數據來自TROPION-Breast01研究中352例接受Dato-DXd 6 mg/kg Q3W治療的HR+/HER2-乳腺癌患者，均具有基線和≥1次基線后腫瘤評估及PK記錄。療效終點為獨立中心審查評估（BICR）的OS和PFS（數據截至2024年4月29日）。

PK暴露指標基于PopPK經驗貝葉斯估計值獲得，包括Dato-DXd在第1周期的曲線下面積（AUC1）和平均濃度（Cavg），Cavg為累積AUC除以時間范圍，對每個終點唯一并考慮劑量調整。協變量選擇采用逐步法：前向納入以P<0.01為顯著閾值，后向剔除以P>0.001為排除閾值。OS和PFS采用Cox比例風險模型分析，模型以Dato-DXd PK暴露作為協變量，同時納入其他潛在協變量。

研究結果

基線特征

352例患者中位年齡55歲（范圍29-86歲），中位體重62 kg（范圍35.6-141 kg），98.6%為女性，50%為白人，38.1%來自歐洲。83%既往接受過CDK4/6抑制劑治療，18.8%既往超過兩線CDK4/6抑制劑治療。

OS

OS的Cox模型中，Dato-DXd AUC1被保留為唯一顯著協變量[經前向納入（P<0.01）和后向剔除（P<0.001）]，未識別出其他顯著因素。模型為h(t)=h0(t)×e（-0.0031×AUC1），即AUC1值越高OS事件風險越低。以中位AUC1 650 μg·day/mL為參照，第95百分位（864 μg·day/mL）HR為0.515（95% CI，0.39-0.68），第5百分位（467 μg·day/mL）HR為1.76（95% CI，1.39-2.24）。

PFS

Dato-DXd AUC1與PFS之間也觀察到正向趨勢：AUC1第四四分位數患者的PFS較第一四分位數患者延長約98天。但在Cox模型中，AUC1未被保留為PFS的顯著協變量（后向剔除P=0.0011）。基線腫瘤大小為唯一顯著協變量（P<0.001），模型為h(t)=h0(t)×e（0.28×基線腫瘤大小）。以中位55 mm為參照，第95百分位（138 mm）HR為1.52（95% CI，1.24-1.86），第5百分位（17 mm）HR為0.825（95% CI，0.752-0.906）。

討論與結論

本分析首次評估了Dato-DXd PK暴露與HR+/HER2-乳腺癌患者PFS及OS之間的E-R關系。結果顯示更高Dato-DXd暴露與更長OS之間存在明確趨勢，Cox模型確認AUC1為OS風險的顯著協變量，提示更高暴露可能與更長生存期相關。需指出該分析僅基于6 mg/kg單一劑量水平，盡管未發現其他顯著協變量，結果仍應謹慎解讀以排除潛在混雜。PFS方面，Dato-DXd AUC1第四四分位數較第一四分位數的PFS延長98天，但基線腫瘤大小較PK暴露具有更強的預測作用。

綜上所述，本暴露－療效分析結果為Dato-DXd 6 mg/kg Q3W在HR+/HER2-乳腺癌中的推薦劑量提供了PK-療效維度的證據支持。

參考文獻

[1]Tang Z, Lim KS, Jiang Y, et al. Exposure-response analyses of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with hormone receptor (HR) positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative breast cancer. J Clin Pharmacol. 2026;66(4):e70188.

審批編號：CN-184633

有效期至：2027-05-21

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撰寫：Andy

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排版：Atai

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