浙江
衰老進程中機體生理功能的逐漸衰退與心血管疾病、肌肉萎縮及骨質疏松等多種年齡相關疾病的發生密切相關，其中細胞鈣離子穩態失調被認為是驅動衰老的關鍵因素之一。東北師范大學生命科學學院張瑜教授、陸軍教授聯合吉林大學中日聯誼醫院叢憲玲教授及吉林農業大學李偉教授團隊共同完成了題為“Ameliorating calcium homeostasis improves longevity and healthspan in progeroid and naturally aged mice”的研究，該工作系統揭示了鈣穩態破壞導致早衰癥和自然衰老的分子通路，并發現一種已在臨床使用超過五十年的四環類抗抑郁藥米安色林能夠通過恢復鈣穩態顯著延緩衰老、改善多種衰老表型并延長實驗小鼠壽命。
研究團隊首先利用早衰癥小鼠模型發現，在早衰小鼠的心臟、肺、皮膚和肌肉等多種組織中，鈣結合蛋白S100A6的表達水平均顯著升高。進一步的實驗證實，早衰癥患者細胞的細胞質鈣離子濃度明顯高于正常細胞，這些多余的鈣離子主要來自內質網通過IP3受體通道向細胞質的異常釋放。升高的鈣離子濃度直接導致了S100A6蛋白在細胞質中的大量積累，而將S100A6敲低后，早衰癥細胞的增殖能力得到了顯著恢復，衰老相關蛋白p16和p21的表達水平也明顯下降。這些結果提示細胞質中S100A6的異常聚集是早衰癥細胞衰老的重要驅動力。
為了闡明S100A6促進衰老的分子機制，研究團隊通過質譜分析技術篩選并驗證了S100A6的直接結合蛋白PARP1，后者是DNA損傷修復過程中的關鍵酶。他們發現S100A6能夠招募另一種結合蛋白CacyBP，共同促進了PARP1的泛素化降解。團隊發現，PARP1水平的下降直接導致了早衰癥細胞中DNA損傷的加劇，并且出現了大量的細胞質染色質片段。這些泄漏到細胞質中的染色質片段進一步激活了cGAS-STING-NF-κB信號通路，促使細胞大量分泌衰老相關分泌表型因子，包括白介素6和白介素8等炎癥因子。當研究團隊在早衰癥細胞中敲低S100A6或回補PARP1功能后，DNA損傷水平顯著下降，炎癥因子的分泌也得到了有效抑制。
進一步地，團隊鑒于IP3受體抑制劑雖然能夠延緩早衰癥細胞衰老，但長期使用會導致小鼠出現藥物誘導的震顫等副作用，他們轉而尋找更安全的臨床替代藥物。他們發現早衰癥小鼠血清中五羥色胺水平顯著降低了，而其受體HTR2B和HTR2C在心臟、肺、肌肉和皮膚等多種組織中均是有高表達的。而米安色林作為五羥色胺受體拮抗劑，能夠有效降低早衰癥患者細胞內的鈣離子濃度，并且顯著減少DNA損傷灶數目和細胞質染色質片段的形成。研究團隊還使用鈣離子激動劑離子霉素進行了反向驗證，結果顯示離子霉素能夠完全逆轉米安色林的抗衰老效果。
在動物實驗層面，研究團隊對早衰癥小鼠從四周齡開始每隔一天腹腔注射10毫克每公斤體重的米安色林。經過八周的治療后，米安色林顯著改善了早衰癥小鼠的體重下降、脊柱彎曲、毛發狀態等外觀指標，并且心臟射血分數和左心室短軸縮短率均得到明顯提升，肺功能的呼吸頻率、潮氣量和氣道阻力等指標也顯著改善了。在肌肉功能方面，治療組小鼠的抓力、脛骨前肌質量以及收縮力均明顯優于對照組。更重要的是，米安色林將早衰癥小鼠的中位生存期延長了27.89%，將自然衰老小鼠的中位生存期從823天延長至967天，增幅達到17.5%。研究團隊還在自然衰老的人源皮膚成纖維細胞和骨髓間充質干細胞中驗證了上述發現，米安色林同樣能夠降低這些細胞中S100A6的表達、恢復PARP1的水平并減少炎癥因子的分泌。
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