上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
自亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）發現一種由霉菌產生的化合物——青霉素能夠殺死細菌以來，天然產物便一直是抗生素開發的基石。如今，天然產物以及受其啟發而設計的分子，已占臨床獲批抗生素總數的 80% 以上。然而，病原菌中抗生素耐藥性的蔓延，已使整個類別的救命藥物失去效力，對人類健康和現代醫學構成全球性威脅，亟需通過強有力的舉措來發現、開發并推廣新的治療手段。幸運的是，過去十年間在計算生物學、微生物學和藥物化學領域的研究表明，借鑒自然的方法有望克服多重耐藥問題。
2026 年 6 月 24 日，中國科學院天津工業生物技術研究所徐敏研究員聯合麥克馬斯特大學的研究人員，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：A Streptomyces megacluster encodes synergistic biotin-targeting antibiotics 的研究論文。
該研究在鏈霉菌中發現了一個前所未知的巨型基因簇（Megacluster），它同時編碼四種結構迥異的天然產物 + 鏈霉親和素，這 5 種產物協同攻擊細菌所必需的生物素代謝通路，抑制病原菌的生長，是自然界進化出的原生“抗生素雞尾酒療法”，為應對耐藥性感染提供了新策略。
天然產物仍是抗生素的主要來源，但傳統的發現方法一直將生物合成基因簇視為單個生物活性分子的來源。越來越多的證據表明，微生物反而可以編碼協調的多代謝物系統，然而這類系統的基因架構和生物學邏輯仍鮮為人知。
當青霉素的發現開啟抗生素時代后，人類便開始陷入了一場與細菌的“軍備競賽”——耐藥菌層出不窮，而新型抗生素卻越來越難找。傳統的天然產物發現往往盯著單一活性分子，但大自然真的只靠“單打獨斗”嗎？
在這項最新研究中，研究團隊在分析負責合成 stravidin（鏈霉溶素）的基因簇時，意外發現它并非孤立存在，而是與一個約 65.8 kb 的巨大基因區域共定位，這個區域包含四個功能獨立的次級代謝基因亞簇（Subcluster），分別表達四種結構迥異的天然產物家族——stravidins、acidomycin、dapamycins和α-Me-KAPA，其兩側還各有一個編碼生物素結合蛋白——streptavidin（鏈霉親和素） 的基因。系統發育分析顯示，這個巨型基因簇在鏈霉菌屬中廣泛保守分布，暗示了其在微生物生態競爭中極具重要性。
細菌若無法從外界獲取生物素（biotin），就必須通過 BioF→BioA→BioD→BioB 四步從頭合成。而該巨型基因簇的 5 種產物巧妙覆蓋了這條通路的多個節點，這 5 種產物通過互補機制共同作用于細菌的生物素代謝，包括酶抑制、前藥激活、輔因子模擬和生物素螯合，導致細菌的生物素饑餓。
研究團隊進一步證實，在多重耐藥大腸桿菌系統性感染的小鼠模型中，單獨使用 stravidin S2 或 α-Me-KAPA 可大幅降低細菌載量，而二者聯合使用，能夠進一步大幅額外降低細菌載量，展現出更強的療效。
該巨型基因簇揭示了一個基因編碼的化學武器庫，其功能相當于一種針對必需的保守代謝通路（生物素合成通路）的自然進化而來的聯合療法。更廣泛地說，這些發現表明，更高層次的生物合成架構可能代表了被忽視的抗生素機制庫，并支持從發現孤立天然產物轉向重建原生協同系統這一研究范式的轉變，為克服抗生素耐藥性打開了新的大門。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10647-9
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