抑郁癥是全球負擔最重的精神疾病之一，全球約 2.8 億人受其困擾，患者不僅承受持續(xù)情緒低落、快感缺失的精神痛苦，還伴隨認知損傷與社會功能下降。現(xiàn)有抗抑郁藥物仍存在起效慢、有效率不足、耐藥性等臨床痛點，傳統(tǒng)單胺假說已無法完全解釋抑郁癥的復雜病理。近年來，大腦興奮 - 抑制（E/I）平衡紊亂逐漸成為抑郁癥研究的核心方向，而 γ- 氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元的功能異常正是這一機制的核心環(huán)節(jié)。

2026年6月17日，鄭州大學曹靖、臧衛(wèi)東和鄭州大學第一附屬醫(yī)院毛元元團隊，在 Cell 子刊《iScience》發(fā)表綜述“Molecular and neural circuit mechanisms of parvalbumin (PV) neurons in depression: Insights and advances”，系統(tǒng)梳理了表達小白蛋白（parvalbumin, PV）的中間神經(jīng)元在抑郁癥中的分子機制與神經(jīng)環(huán)路研究進展，為理解抑郁癥病理與開發(fā)新型療法提供了全面參考。

一、PV 神經(jīng)元：大腦 E/I 平衡與 gamma 振蕩的核心調(diào)控單元

PV 神經(jīng)元是大腦皮層中數(shù)量最多的 GABA 能中間神經(jīng)元亞型，約占皮層中間神經(jīng)元總數(shù)的 40%，主要包含籃狀細胞與吊燈細胞兩類，以快放電電生理特性為核心特征。這類神經(jīng)元主要支配錐體神經(jīng)元的胞體與軸突始段，通過精準時序調(diào)控提供快速、強力的胞周抑制，既是前饋抑制與反饋抑制的核心執(zhí)行者，也是大腦 gamma 振蕩產(chǎn)生的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎，而 gamma 振蕩異常恰好與抑郁癥的情緒調(diào)節(jié)障礙、認知功能損傷密切相關(guān)。

目前研究抑郁與 PV 神經(jīng)元關(guān)聯(lián)的常用動物模型涵蓋慢性束縛應激、慢性社交挫敗應激、慢性不可預測溫和應激、母嬰分離等多種范式，不同模型可從不同角度模擬 PV 神經(jīng)元的功能改變。越來越多的臨床與動物研究顯示，抑郁癥患者與模型動物的多個情緒相關(guān)腦區(qū)均出現(xiàn) PV 神經(jīng)元數(shù)量減少、表達下調(diào)或功能異常，但其具體的分子調(diào)控機制與環(huán)路層面的病理作用仍有待系統(tǒng)梳理。

二、分子機制：多維度異常共同介導 PV 神經(jīng)元功能紊亂

在分子層面，PV 神經(jīng)元的功能異常涉及表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄因子異常、離子通道紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)通路失衡與神經(jīng)遞質(zhì)受體改變等多個維度。

1. 表觀遺傳與轉(zhuǎn)錄調(diào)控：PV 表達異常的上游網(wǎng)絡

表觀遺傳調(diào)控是 PV 神經(jīng)元功能異常的重要上游機制，組蛋白修飾與 DNA 甲基化均參與抑郁癥中的 PV 功能紊亂。核支架蛋白 Menin 可通過組蛋白 H3K27me3 修飾抑制 Pvalb 基因的轉(zhuǎn)錄，PV 神經(jīng)元中 Menin 缺失時，PV 表達異常升高并誘發(fā)抑郁樣行為，恢復 Menin 表達或敲低 PV 則可逆轉(zhuǎn)相關(guān)表型；臨床研究也發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者的 Pvalb 基因啟動子區(qū)存在異常甲基化，且甲基化程度與癥狀嚴重程度相關(guān)。

轉(zhuǎn)錄因子層面，TCF4 與 PGC-1α 是調(diào)控 PV 神經(jīng)元發(fā)育與功能的關(guān)鍵分子。TCF4 在 PV 神經(jīng)元中高度富集，其突變會導致皮層 PV 神經(jīng)元數(shù)量減少，破壞局部 E/I 平衡；PGC-1α 可正向調(diào)控 PV 表達，海馬中 PGC-1α 缺失會導致 CA3 區(qū) PV 神經(jīng)元數(shù)量與活性下降，而運動可通過激活該通路改善抑郁樣行為。表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄因子與離子通道的調(diào)控機制可參見下圖。

2. 離子通道與信號通路：功能維持的核心基礎

離子通道的表達異常直接影響 PV 神經(jīng)元的快放電特性，是其功能紊亂的直接基礎。PV 神經(jīng)元的高頻放電高度依賴電壓門控鉀通道，Kv3.1 與 Kv9.3 通道分別調(diào)控動作電位復極化與神經(jīng)元超極化狀態(tài)，鈣結(jié)合蛋白 p11 可通過調(diào)控這兩類通道影響 PV 神經(jīng)元的放電能力。齒狀回 PV 神經(jīng)元中 p11 敲低會降低 Kv3.1 水平，削弱高頻放電能力，增加應激下的抑郁易感性，而過表達 p11 或藥物激活 Kv3.1 則可提升應激韌性。此外，L 型電壓門控鈣通道作為 Ahnak/p11 / 膜聯(lián)蛋白 A2 復合物的下游效應分子，也參與抑郁行為調(diào)控，PV 神經(jīng)元特異性敲除 Ahnak 可降低 L 型鈣電流，產(chǎn)生抗抑郁樣效應。

在信號通路層面，BDNF/TrkB、NRG1-ErbB4、cAMP-PKA、NF-κB 等經(jīng)典通路均通過調(diào)控 PV 神經(jīng)元參與抑郁癥病理。慢性應激會下調(diào) BDNF 表達，削弱 TrkB 信號對 PV 神經(jīng)元的支持作用；NRG1-ErbB4 通路調(diào)控 PV 神經(jīng)元的發(fā)育與突觸整合，產(chǎn)前應激可通過干擾該通路導致成年后海馬 PV 神經(jīng)元發(fā)育異常，同時該通路也是氯胺酮快速抗抑郁效應的重要介導環(huán)節(jié)；cAMP-PKA 通路活性降低會削弱 PV 神經(jīng)元的突觸抑制強度，破壞皮層節(jié)律穩(wěn)態(tài)，抑制磷酸二酯酶提升 cAMP 水平則可發(fā)揮抗抑郁作用。此外，慢性炎癥激活的 NF-κB 通路、調(diào)控突觸功能的 Rho-GTPase 通路也均被證實可通過損傷 PV 神經(jīng)元參與抑郁癥進程。

3. 神經(jīng)遞質(zhì)與受體：多系統(tǒng)調(diào)控 PV 興奮性

神經(jīng)遞質(zhì)與受體系統(tǒng)的紊亂是 PV 神經(jīng)元功能異常的重要調(diào)控環(huán)節(jié)，谷氨酸、GABA、單胺類與阿片類遞質(zhì)均參與其中，各類受體在 PV 神經(jīng)元上的分布與功能如圖所示。

谷氨酸系統(tǒng)中，AMPA 受體與 NMDA 受體共同調(diào)控 PV 神經(jīng)元的興奮性輸入。慢性應激會下調(diào)前額葉 AMPA 受體表達，抑制 PV 神經(jīng)元興奮性，誘發(fā) E/I 失衡與抑郁樣行為；PV 神經(jīng)元特異性表達的鈣通透型 AMPA 受體可通過內(nèi)源性大麻素信號介導長時程抑制，降低 PV 神經(jīng)元對后續(xù)興奮刺激的響應。NMDA 受體則與 PV 神經(jīng)元的 gamma 振蕩調(diào)控密切相關(guān)，慢性應激可誘導前額葉 PV 神經(jīng)元中含 NR2B 亞基的 NMDA 受體表達升高，而氯胺酮可通過阻斷 NMDA 受體介導的興奮性毒性，保護 PV 神經(jīng)元功能并恢復 E/I 平衡。

GABA 系統(tǒng)層面，抑郁癥與慢性應激會導致 PV 神經(jīng)元中 GAD67 表達下降、囊泡 GABA 轉(zhuǎn)運體功能受損，造成 GABA 合成與釋放不足，GABAA 受體與 GABAB 受體的功能異常也會進一步加劇網(wǎng)絡失衡。例如產(chǎn)后抑郁中海馬 PV 神經(jīng)元的 δ 亞基 GABA_A 受體丟失會破壞 gamma 振蕩穩(wěn)態(tài)，而靶向該亞基的布瑞諾龍已獲批用于產(chǎn)后抑郁治療。此外，5 - 羥色胺、多巴胺、膽堿能與阿片類遞質(zhì)也通過各自受體參與 PV 神經(jīng)元功能的精細調(diào)控。

三、神經(jīng)環(huán)路：多腦區(qū) PV 神經(jīng)元共同介導情緒認知異常

在神經(jīng)環(huán)路層面，PV 神經(jīng)元通過調(diào)控多個情緒核心腦區(qū)的局部網(wǎng)絡與長程投射參與抑郁癥病理，其中內(nèi)側(cè)前額葉皮層、海馬、杏仁核與腹側(cè)蒼白球是研究最為深入的區(qū)域。

1. 內(nèi)側(cè)前額葉皮層：情緒調(diào)控的核心樞紐

內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）是情緒調(diào)控的核心上游腦區(qū)，其中 PV 神經(jīng)元僅占神經(jīng)元總數(shù)的 2%，卻承擔著 40% 的局部抑制功能。現(xiàn)有研究關(guān)于抑郁狀態(tài)下 mPFC PV 神經(jīng)元的活性變化存在異質(zhì)性。多數(shù)研究顯示青春期應激會導致 mPFC PV 神經(jīng)元數(shù)量減少、活性下降；但也有研究發(fā)現(xiàn)慢性不可預測溫和應激會升高雌性小鼠 mPFC 的 PV 表達與神經(jīng)元數(shù)量，介導前額葉過度抑制。這種差異可能與應激范式、持續(xù)時長、性別差異以及具體亞區(qū)有關(guān)，同時 mPFC PV 神經(jīng)元還接受來自內(nèi)側(cè)背丘腦、基底外側(cè)杏仁核等腦區(qū)的長程投射輸入，這些通路異常共同介導了 mPFC 的 E/I 失衡與情緒認知功能障礙。

2. 海馬與杏仁核：記憶與情緒加工的關(guān)鍵節(jié)點

海馬是記憶與情緒調(diào)控的關(guān)鍵腦區(qū)，其中 PV 籃狀細胞是海馬 gamma 振蕩的核心驅(qū)動者。大量慢性應激模型研究顯示，海馬 PV 神經(jīng)元數(shù)量呈現(xiàn)區(qū)域性下降，背側(cè)海馬各亞區(qū)普遍減少，腹側(cè)則主要影響 CA1 與齒狀回，且齒狀回腹側(cè)的 PV 神經(jīng)元缺陷與神經(jīng)炎癥升高、抑郁樣行為直接相關(guān)。PV 神經(jīng)元的發(fā)育周期顯著長于主神經(jīng)元，這一漫長的發(fā)育窗口使其對早年應激格外敏感，新生期應激可永久損傷海馬 PV 神經(jīng)元發(fā)育，導致成年后 gamma 振蕩下降與認知情緒缺陷。海馬 PV 神經(jīng)元不僅調(diào)控局部錐體神經(jīng)元，還通過腹側(cè)海馬 - 伏隔核通路參與獎賞功能調(diào)控，相關(guān)環(huán)路連接如下圖所示。

基底外側(cè)杏仁核是負性情緒加工的核心，其中 PV 神經(jīng)元約占中間神經(jīng)元總數(shù)的一半，短期應激會一過性升高其活性以實現(xiàn)適應調(diào)節(jié)，而長期慢性應激則會造成 PV 神經(jīng)元數(shù)量下降、功能損傷，化學遺傳學激活該類神經(jīng)元可有效緩解抑郁表型。

3. 腹側(cè)蒼白球與皮層下環(huán)路：介導特異性抑郁癥狀

腹側(cè)蒼白球的 PV 神經(jīng)元是介導社交挫敗應激抑郁表型的關(guān)鍵節(jié)點。青春期社交挫敗應激會導致腹側(cè)蒼白球中 PV 神經(jīng)元過度激活，且不同投射亞群介導不同的抑郁癥狀。投射到外側(cè)韁核的 PV 神經(jīng)元興奮性升高，介導絕望樣行為；投射到腹側(cè)被蓋區(qū)的 PV 神經(jīng)元接收更多興奮性輸入，介導社交回避癥狀。分別抑制兩類投射亞群，可針對性逆轉(zhuǎn)對應的抑郁樣行為，杏仁核與腹側(cè)蒼白球的相關(guān)環(huán)路示意可參見下圖。

除此之外，丘腦網(wǎng)狀核的 PV 神經(jīng)元參與丘腦 - 皮層的節(jié)律門控，內(nèi)側(cè)韁核 - 腳間核環(huán)路也包含 PV 神經(jīng)元，其功能亢進與快感缺失相關(guān)，共同構(gòu)成皮層下的 PV 相關(guān)抑郁環(huán)路。

四、治療展望：PV 神經(jīng)元成為抗抑郁新靶點

PV 神經(jīng)元的研究為抑郁癥的新型治療提供了豐富的潛在靶點。目前已有多種療法被證實可通過調(diào)控 PV 神經(jīng)元發(fā)揮作用。氯胺酮可通過多條通路恢復 PV 神經(jīng)元功能，重建 E/I 平衡；布瑞諾龍通過靶向 PV 神經(jīng)元的 δ 亞基 GABAA 受體改善產(chǎn)后抑郁；磷酸二酯酶抑制劑、阿片受體靶向藥物以及經(jīng)顱磁刺激、深部腦刺激等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，也均可通過調(diào)控 PV 神經(jīng)元與網(wǎng)絡 E/I 平衡發(fā)揮治療潛力。同時，PV 神經(jīng)元的相關(guān)分子與影像標志物也有望用于抑郁癥的早期識別與干預評估。

總體而言，PV 神經(jīng)元從分子到環(huán)路的多層面功能異常，是抑郁癥 E/I 失衡假說的核心支撐，隨著研究深入，靶向 PV 神經(jīng)元的精準干預有望為抑郁癥尤其是難治性抑郁的治療帶來新突破。

https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116454

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