上海
近年來，以免疫檢查點抑制劑（ICB）為代表的免疫治療策略，為許多癌癥患者帶來了新的希望。這類治療能夠松開被腫瘤踩住的免疫“剎車”，重新激活免疫系統中的殺傷性T細胞并恢復T細胞的腫瘤攻擊能力。
但遺憾的是，并非所有患者都能從這類治療中獲益，許多腫瘤會對治療產生耐藥性。其中一個關鍵原因，與一類數量龐大、功能復雜的免疫細胞——中性粒細胞有關。
中性粒細胞是免疫系統中的“快速反應部隊”，在對抗細菌感染時，它們會迅速響應。然而，在腫瘤中它們的行為會呈現出兩面性：有些中性粒細胞能夠攻擊腫瘤，而另一些則被腫瘤“策反”，反而抑制了免疫系統的殺傷功能，幫助腫瘤生長和擴散。
近日，一篇發表于Immunity的論文揭示了其中的原因。研究發現，腫瘤免疫治療能夠激活T細胞，并導致T細胞釋放干擾素-γ。但干擾素-γ會反過來驅動腫瘤內的中性粒細胞轉變為促腫瘤的表型，大量表達免疫抑制分子PD-L1。這一變化會使其抑制T細胞的抗腫瘤活性，導致治療抵抗的發生。
研究中，作者首先構建了一批完全缺乏成熟中性粒細胞的小鼠，并在黑色素瘤和乳腺癌兩種腫瘤模型中測試抗PD-1抗體的治療效果。結果顯示，在缺乏中性粒細胞的情況下，抗PD-1治療對腫瘤生長的抑制效果顯著增強。
進一步分析發現，這些小鼠的腫瘤中CD8+ T細胞數量明顯增多，同時這些T細胞的激活標志物表達升高，而耗竭標志物的表達則顯著下降。這表明，在生理狀態下，中性粒細胞群體整體上對免疫治療構成了抑制性作用。
隨后，研究人員在普通腫瘤小鼠中追蹤了免疫治療過程中的中性粒細胞動態變化。他們發現，接受抗PD-1治療后，腫瘤內的中性粒細胞雖然數量并未增加，但其表面標志物譜發生了系統性改變，總體呈現為一種“衰老”相關的表型特征。
與此同時，這些中性粒細胞表面PD-L1的表達水平顯著上調，且這種上調僅發生在腫瘤局部，脾臟等外周器官的中性粒細胞并未出現類似變化。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
分析顯示，表達PD-L1的中性粒細胞顯著富集了干擾素應答相關基因，其中干擾素-γ是這一系列事件的關鍵推手。當研究人員通過基因手段，讓中性粒細胞無法接收干擾素-γ信號后，它們在免疫治療過程中不再上調PD-L1，也不再轉變為“衰老”的抑制性表型，反而維持了一種更成熟、更具抗腫瘤能力的狀態。這些小鼠的免疫治療效果同樣得到了極大的增強。
此外，針對人類腫瘤患者樣本的分析也顯示出類似的機制。例如，接受抗PD-1免疫治療后，患者腫瘤中的中性粒細胞同樣是表達PD-L1最高的免疫細胞群體，并且其也指向了“衰老”和“抑制性”的狀態。
這一發現為提升免疫治療效果指明了新的方向。研究人員指出，將現有的抗PD-1療法與阻斷干擾素-γ信號的策略相結合，或許能有效地阻止中性粒細胞的負面作用，從而提高免疫治療的療效。
參考資料：
[1] Shengduo Pei et al, Neutrophil regulation of immunotherapy for cancer is controlled by type II interferon, Immunity (2026). DOI: 10.1016/j.immuni.2026.05.014
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