浙江
呼吸道黏膜表面的分泌型IgA和常駐記憶T細胞構成了機體抵御病毒的第一道防線，但傳統肌肉注射疫苗在激發這類局部免疫方面的效果一直不理想，導致了黏膜疫苗的研發一直受阻。2026年6月17日，復旦大學基礎醫學院姜世勃教授和陸路教授團隊與美國ANP Technologies公司合作在《Nature Nanotechnology》雜志發表論文，他們開發了名為NanoCF501的納米顆粒型STING激動劑佐劑，通過鼻腔給藥途徑僅需要肌肉注射標準用量1/20，就能夠在動物模型中激發針對多種β冠狀病毒的持久黏膜免疫和系統性免疫應答。
研究團隊用聚乙基噁唑啉聚合物把小分子STING激動劑CF501包裹成了粒徑約18納米的單分散納米顆粒，這么小的尺寸讓它能夠順利穿透呼吸道黏液屏障，而藥代動力學實驗的結果也印證了這一設計思路——NanoCF501經鼻腔給藥后在大鼠血漿中完全檢測不到，說明它老老實實地待在了呼吸道局部，沒有跑到全身去惹麻煩，這也就從源頭上規避了STING激動劑系統性暴露可能帶來的安全性隱患。
在免疫效果方面，研究團隊設計了一個包含SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV三種病毒受體結合域的四價嵌合抗原SSM2。把NanoCF501和SSM2一起給小鼠鼻腔滴進去之后，支氣管肺泡灌洗液里的RBD特異性sIgA滴度和中和抗體水平都遠遠超過了用游離CF501的對照組，而且僅僅1微克的NanoCF501鼻腔給藥就激發出了和20微克肌肉注射旗鼓相當的系統性中和抗體水平。他們又把NanoCF501和CpG1018、MF59、cGAMP、Poly(I:C)這些已經上市或者正在臨床研究的佐劑放在一起比了比，結果NanoCF501在誘導呼吸道sIgA、中和活性以及系統性抗體應答各方面都表現出了明顯的優勢。
單細胞轉錄組測序把NanoCF501的作用機制講得清清楚楚。給藥后6個小時之內，小鼠肺部的IFN-β、CXCL-10、CCL-5這些細胞因子的表達就蹭蹭往上漲，到了24小時，樹突狀細胞已經開始往引流淋巴結遷移，它們的抗原攝取能力和MHC II、CD86這些共刺激分子的表達水平也顯著增強了。此外，B細胞的克隆擴增、IgA/IgG1類別轉換、體細胞高頻突變全都活躍了起來，生發中心B細胞和記憶B細胞也大量生成。T細胞中CD4+和CD8+的組織駐留記憶T細胞被大量誘導出來，而且這些TRM細胞在鼻腔和肺里面一待就是至少12個月。
隨后，在真正的病毒攻毒實驗里，NanoCF501/SSM2鼻腔免疫的小鼠面對SARS-CoV-2 Delta和BA.5.2變異株表現得很穩定，體重沒有往下掉，肺里的病毒載量也遠低于對照組。此外，連那些根本沒有被設計進抗原里的蝙蝠來源SARSr-CoV WIV1和RsSHC014，免疫組小鼠照樣體重穩定，肺組織里也為檢測到病毒。團隊還把NanoCF501用在了已經上市的四價流感亞單位疫苗上，結果鼻腔聯合免疫之后，小鼠針對H1N1、H3N2和兩種B型流感病毒的黏膜抗體和血清抗體滴度都顯著抬升了。恒河猴模型里也看到了類似的效果。
最后，團隊讓大鼠接受了標準劑量18倍（90微克）的NanoCF501三次鼻內給藥后，體重、血液學參數、血清生化指標和各器官的組織病理學檢查統統沒有發現異常，微核試驗、Ames試驗和染色體畸變試驗也都干干凈凈，沒有檢測到任何致突變或者致染色體斷裂的活性，表明NanoCF501具有良好的安全性。
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