細胞質內異常出現的雙鏈DNA會被cGAS感知并產生cGAMP，后者激活位于內質網上的STING蛋白，STING隨即轉位至高爾基體并招募TBK1激酶，磷酸化的TBK1進一步磷酸化轉錄因子IRF3，最終啟動I型干擾素和下游干擾素刺激基因的轉錄，這一通路在機體抗腫瘤免疫監視中扮演著關鍵角色。2026年6月23日，北卡羅來納大學教堂山分校Lineberger綜合癌癥中心的劉朋達（Pengda Liu）教授團隊在《Science Signaling》雜志發表了題為“The APC/C adaptor Cdh1 stabilizes STING to potentiate innate immune activation in renal cell carcinoma”的研究論文，該工作揭示APC/C復合體的底物適配器蛋白Cdh1通過非經典的方式穩定STING蛋白，從而增強腎透明細胞癌對STING激動劑治療的敏感性。

研究團隊首先在腎透明細胞癌臨床樣本中觀察到Cdh1與STING的蛋白水平呈現出顯著的正相關性，TCGA數據庫分析顯示FZR1（編碼Cdh1的基因）mRNA高表達與患者較差的生存預后相關聯，這一臨床相關性提示Cdh1可能對STING蛋白具有正向調控作用。他們利用Cdh1基因敲除的小鼠胚胎成纖維細胞以及多種腎癌細胞系證實，Cdh1缺失后STING蛋白水平顯著下降且半衰期明顯縮短，而STING的mRNA水平并未發生改變，說明Cdh1是在蛋白水平上維持STING的穩定性，進一步的泛素化實驗表明Cdh1能夠直接抑制STING的泛素化修飾從而阻斷其被蛋白酶體降解。

在機制層面，研究團隊通過序列分析和點突變實驗發現Cdh1識別STING第169位至173位的RLIL毀滅盒基序，他們發現突變這一基序后STING與Cdh1的結合能力顯著減弱，并且Cdh1對STING的穩定作用也隨之消失。有趣的是，研究團隊此前已報道E3泛素連接酶SPOP能夠介導STING的泛素化降解，而本研究發現Cdh1和SPOP共享著STING上的結合區域并相互競爭，Cdh1通過占據SPOP的結合位點有效阻斷了SPOP對STING的泛素化修飾，當同時敲低Cdh1和SPOP時STING蛋白水平能夠得到部分恢復，這為Cdh1保護STING免于降解提供了直接證據，結構模擬進一步支持了Cdh1結合STING后空間位阻阻礙SPOP接近的競爭模型。

功能實驗表明Cdh1對STING的穩定效應具有明確的生理學意義，Cdh1敲除的細胞在受到病毒DNA類似物ISD90或STING激動劑cGAMP刺激后，TBK1和IRF3的磷酸化水平顯著降低，IFNB1、CCL5和CXCL10等干擾素刺激基因的轉錄也受到明顯抑制，將外源STING重新導入Cdh1敲除細胞后能夠有效恢復干擾素信號通路的活化能力，泛癌種相關性分析還顯示在腎透明細胞癌中FZR1與多種干擾素刺激基因的表達呈現出最強的正相關性，這些結果共同證實了Cdh1通過維持STING蛋白水平來增強先天免疫應答的強度。

研究團隊進一步探索了調控這一通路的上游信號事件，發現當STING被cGAMP激活后其與Cdh1的結合能力顯著增強并且這一結合發生在高爾基體上，藥理學抑制MEK、ERK或CDK4/6能夠提高Cdh1的去磷酸化水平并促進其與APC/C核心復合體以及STING的組裝，從而增加STING蛋白的豐度并增強細胞對STING激動劑的應答。臨床上用于治療晚期腎透明細胞癌的一線藥物帕唑帕尼同樣能夠在不影響STING轉錄的情況下提高STING蛋白水平，并且與STING激動劑聯用能夠協同增強I型干擾素的產生，這一發現為帕唑帕尼與STING激動劑的聯合治療策略提供了理論依據。

該研究首次揭示了APC/C適配器Cdh1的非經典功能，即通過結合而非降解底物的方式保護STING蛋白免于SPOP介導的泛素化降解，加深了人們對腎透明細胞癌中STING蛋白異常高表達機制的理解，也為臨床上利用CDK4/6抑制劑、MEK抑制劑或帕唑帕尼聯合STING激動劑增強抗腫瘤先天免疫治療療效提供了新的思路。

READING

BioPeers