慢乙肝治療的現(xiàn)實(shí)困境

我國慢乙肝疾病負(fù)擔(dān)沉重，HBV感染者約7975萬，符合治療指征者超三千萬，但實(shí)際規(guī)范治療率僅約15%。HBV是我國終末期肝病最主要病因，在肝硬化和肝細(xì)胞癌中占比分別高達(dá)約77%和84% 1 2 3。

國內(nèi)外指南一致強(qiáng)調(diào)：慢乙肝抗病毒治療的核心目標(biāo)，不僅是長期抑制HBV復(fù)制，更應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，即"功能性治愈"。但傳統(tǒng)核苷（酸）類似物治療面臨多個(gè)關(guān)鍵瓶頸：

·HBsAg下降緩慢，功能性治愈率低

·cccDNA持續(xù)存在，停藥后病毒反彈風(fēng)險(xiǎn)高

·長期治療下骨腎血脂安全性問題逐漸凸顯

·約20%-40%患者仍存在低病毒血癥（LLV），影響長期臨床結(jié)局 ?

肝靶向技術(shù)：精準(zhǔn)遞藥

在慢乙肝"長期管理"時(shí)代，臨床對藥物的需求已轉(zhuǎn)向強(qiáng)效抑毒、強(qiáng)肝臟靶向、長期安全性及顯著下降HBsAg。我國自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥甲磺酸普雷福韋片（PDF），采用 HepDirect? 肝靶向前藥技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)遞送，進(jìn)一步提升了核苷（酸）類藥物的肝臟靶向性 ?：

1.血液穩(wěn)定：血液循環(huán)中保持穩(wěn)定（半衰期2–6小時(shí)），有效直達(dá)肝臟

2.高效激活：經(jīng)肝細(xì)胞特異高表達(dá)的酶激活，釋放活性產(chǎn)物 PMEA濃集于肝臟

3.增效減毒：活性產(chǎn)物主要滯留于肝細(xì)胞，提高肝內(nèi)濃度的同時(shí)，顯著降低全身及腎臟的藥物暴露

三期臨床：數(shù)據(jù)說話

甲磺酸普雷福韋片（PDF）的Ⅲ期臨床研究成果發(fā)表于國際肝病頂刊《Hepatology》（IF：16.8），由吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌跔款^、國內(nèi)58家臨床中心共同參與，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、與一線藥物韋瑞德（TDF）對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究共納入908例CHB患者（HBeAg陽性666例，陰性242例），按2:1隨機(jī)分為PDF 45 mg/d組（n=606）和韋瑞德（TDF） 300 mg/d組（n=302）。兩組基線指標(biāo)均衡，具有高度可比性 ?。

病毒學(xué)療效：強(qiáng)效抑制

48周時(shí)HBV DNA完全抑制率：

·HBeAg陽性患者：PDF 59.5%，TDF 61.3%

·HBeAg陰性患者：PDF 92.6%，TDF 90.0%

至96周時(shí)HBV DNA完全抑制率：

·HBeAg陽性患者：PDF 76.3%，TDF 78.7%

·HBeAg陰性患者：PDF 97.9%，TDF 97.3%

PDF具備持續(xù)、穩(wěn)定、強(qiáng)效的抗HBV復(fù)制能力，研究中未發(fā)現(xiàn)明確耐藥突變。

HBsAg下降：顯著優(yōu)勢

96周數(shù)據(jù)顯示，無論HBeAg陽性還是陰性患者，PDF組HBsAg下降幅度均顯著優(yōu)于TDF。HBeAg陽性患者96周時(shí)：PDF組HBsAg下降-0.82 Log IU/mL，TDF組-0.65 Log IU/mL（P=0.0033）。

更值得關(guān)注的是HBsAg下降≥1 Log IU/mL患者比例顯著增加。96周時(shí)在HBeAg陽性患者中：PDF組HBsAg下降≥1 Log IU/mL患者比例39.3%，TDF組為29.9%（P=0.02），PDF較TDF提升31.4%。

研究表明，表面抗原越低，患者達(dá)成臨床治愈的機(jī)率越高，能有效降低遠(yuǎn)期肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此：PDF不僅是“強(qiáng)效抗病毒藥物”，更是“功能性治愈時(shí)代”的一線基石藥物。

長期安全性：骨腎更優(yōu)

PDF展現(xiàn)更符合長期管理需求的優(yōu)勢：

腎功能：PDF組肌酐清除率（CCr）下降幅度小于TDF，尤其在≥40歲亞組中表現(xiàn)出更優(yōu)腎功能保護(hù)趨勢

骨密度：96周時(shí)PDF組髖部骨密度下降更少及腰椎骨密度下降更少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

血脂：PDF研究中血脂相關(guān)不良事件發(fā)生率僅約1.8%，相比部分新型替諾福韋前藥導(dǎo)致的LDL升高、高甘油三酯血癥、代謝異常發(fā)生率更低

隨著CHB患者治療周期不斷延長，骨安全性已成為影響長期依從性的重要因素。尤其在圍絕經(jīng)期女性、老年患者、骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)人群中，PDF的優(yōu)勢更具臨床價(jià)值。

治療新格局：精準(zhǔn)肝靶向時(shí)代

慢乙肝治療正在進(jìn)入"精準(zhǔn)肝靶向"新時(shí)代。過去20多年，HBV治療完成了從"無藥可治"到"強(qiáng)效抑制"的跨越。從全身分布到精準(zhǔn)肝臟靶向，肝臟中的活性治療成份從量變到質(zhì)變的飛躍！而未來10年，HBV治療領(lǐng)域真正的核心問題正在從"誰能更強(qiáng)抑制病毒"轉(zhuǎn)向"誰能更安全、更快速推動(dòng)功能性治愈" ? ? ?。

甲磺酸普雷福韋憑借HepDirect?肝靶向機(jī)制、強(qiáng)效持續(xù)病毒抑制、更顯著HBsAg下降能力、更優(yōu)骨腎安全性、更低代謝負(fù)擔(dān)，為慢乙肝長期管理提供新的治療思路。尤其在"功能性治愈"逐漸成為HBV治療核心目標(biāo)的今天，PDF不僅代表一種新藥，更代表一種新的治療理念。

參考文獻(xiàn)

1、Polaris Observatory Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023.

2、Wang X, et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China[J]. 世界胃腸病學(xué)雜志:英文版(電子版), 2014(37):13546-13555

3、秦叔逵，中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查(CLCS)的中期報(bào)告. 2020年CSCO

4、Ji D, He MW, Wang WC, Han W, Chen Y, Liu Y, Li L, Li XY, Guo YF, Yang WC, Dong Z, Wang CY, Xu J, Tan L, Lau G, Yang Y. Low-level viremia increases the risk of adverse long-term outcomes in entecavir-treated patients with chronic Hepatitis B. Antiviral Res. 2026 Feb;246:106334. doi: 10.1016/j.antiviral.2025.106334. Epub 2025 Dec 16. PMID: 41412547.

5、Lin C, Yeh L T, Vitarella D, et al. Remofovir mesylate: a prodrug of PMEA with improved liver-targeting and safety in rats and monkeys[J]. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 2004, 15(6): 307-317.

6、.Gao Y, Wang X, Wang Z, et al. A randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trial of pradefovir mesylate versus tenofovir disoproxil fumarate in chinese patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2026 Apr 6.

7、EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis B.

8、AASLD Hepatitis B Guidance.

9、中國慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）。