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（來源：新醫(yī)視丨消化醫(yī)訊）

代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）已成為全球最常見的慢性肝病，影響約30%的成年人。MASLD不僅是肝臟疾病，更是一種全身性代謝紊亂，與胰島素抵抗（IR）、致動脈粥樣硬化性血脂異常和慢性低度炎癥密切相關(guān)。這些代謝異常不僅驅(qū)動肝臟疾病進(jìn)展，也顯著增加2型糖尿病（T2D）、冠心病（CHD）和卒中等心血管代謝疾病（CMD）的風(fēng)險。隨著單個CMD的發(fā)生，患者可能進(jìn)一步進(jìn)展為心血管代謝多病（CMM）——即至少同時存在兩種CMD，這一狀態(tài)與巨大的臨床負(fù)擔(dān)和不良預(yù)后相關(guān)。

盡管IR被認(rèn)為是MASLD與CMD之間的核心病理生理橋梁，但既往研究多聚焦于單一心血管結(jié)局，對于IR相關(guān)指標(biāo)與CMM發(fā)生及階段特異性進(jìn)展的關(guān)聯(lián)，尤其是在MASLD人群中的動態(tài)軌跡，證據(jù)仍然有限。此外，胰島素鉗夾技術(shù)雖為IR評估的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作復(fù)雜、成本高昂，無法在臨床和大規(guī)模人群中廣泛應(yīng)用。因此，基于常規(guī)臨床指標(biāo)（如甘油三酯、血糖、人體測量學(xué)參數(shù)）衍生的IR相關(guān)指標(biāo)，例如甘油三酯-葡萄糖（TyG）指數(shù)及其多種衍生指標(biāo)（結(jié)合肥胖參數(shù)），以及甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL-C）比值，作為簡便、經(jīng)濟(jì)的IR替代標(biāo)志物，其臨床應(yīng)用價值亟待驗證。

近2026年6月21日，來自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、蘇州大學(xué)、東南大學(xué)等多個研究中心的團(tuán)隊在 Cardiovascular Diabetology 上發(fā)表了一項題為“Associations of insulin resistance-related indices with the risk and progression of cardiometabolic multimorbidity in individuals with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a prospective cohort study”的重要研究成果。該研究基于英國生物銀行（UK Biobank）大規(guī)模前瞻性隊列，系統(tǒng)評估了九種IR相關(guān)指標(biāo)與MASLD患者CMM發(fā)生風(fēng)險及階段特異性進(jìn)展的關(guān)聯(lián)，并探索了潛在的炎癥、肝臟及腎臟生物標(biāo)志物中介通路。該研究為MASLD人群中CMM的風(fēng)險分層和早期預(yù)防提供了重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

一、研究設(shè)計

本研究是一項基于UK Biobank的大規(guī)模前瞻性隊列分析，共納入109,604例基線時患有MASLD且無T2D、CHD或卒中的參與者（平均年齡56.8歲，40.4%為女性）。MASLD的定義依據(jù)2023年多學(xué)會德爾菲共識，其中肝脂肪變性采用 validated非侵入性脂肪肝指數(shù)（FLI≥60）評估，并需合并至少一項心血管代謝異常。

研究的核心暴露為九種IR相關(guān)指標(biāo)，包括：TyG指數(shù)、TyG-體質(zhì)指數(shù)（TyG-BMI）、TyG-腰圍（TyG-WC）、TyG-腰高比（TyG-WHtR）、TyG-體圓度指數(shù)（TyG-BRI）、TyG-體型指數(shù)（TyG-ABSI）、TyG-內(nèi)臟脂肪指數(shù)（TyG-VAI）、TyG-體重調(diào)整腰圍指數(shù)（TyG-WWI）以及TG/HDL-C比值。主要結(jié)局為隨訪期間新發(fā)CMM（定義為T2D、CHD和卒中中至少發(fā)生兩種）。中位隨訪時間為15.9年。

研究設(shè)計亮點(diǎn)在于：

• 全面性：同時評估了九種IR相關(guān)指標(biāo)，系統(tǒng)比較了不同指標(biāo)與CMM的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度及預(yù)測性能。

• 動態(tài)性：創(chuàng)新性地采用多狀態(tài)模型（Multi-state model），不僅分析了CMM的首次發(fā)生，更刻畫了從健康狀態(tài)→首次CMD（T2D/卒中/CHD）→CMM的完整動態(tài)疾病軌跡，明確了IR相關(guān)指標(biāo)在不同疾病階段的作用差異。

• 機(jī)制探索性：通過探索性中介分析，初步探究了炎癥、肝臟及腎臟生物標(biāo)志物在IR相關(guān)指標(biāo)與CMM關(guān)聯(lián)中的潛在中介效應(yīng)，為理解其生物學(xué)機(jī)制提供了線索。

二、主要研究發(fā)現(xiàn)與臨床意義

1.所有IR相關(guān)指標(biāo)均與CMM發(fā)生風(fēng)險呈顯著正相關(guān)

在完全調(diào)整模型中，所有九種IR相關(guān)指標(biāo)與CMM發(fā)生風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。其中，TyG-WHtR、TyG-BMI和TyG-WC顯示出了最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)效應(yīng)。與最低四分位數(shù)組相比，最高四分位數(shù)組的CMM風(fēng)險比（HR）分別為：

TyG-WHtR: HR 2.70 (95% CI 2.45-2.97)

TyG-BMI: HR 2.36 (95% CI 2.16-2.58)

TyG-WC: HR 2.33 (95% CI 2.12-2.56)

劑量-反應(yīng)分析顯示，這些關(guān)聯(lián)呈非線性，且存在潛在閾值效應(yīng)，提示當(dāng)代謝紊亂超過某一臨界點(diǎn)后，CMM風(fēng)險可能加速上升。

2.IR相關(guān)指標(biāo)與CMM進(jìn)展的階段特異性關(guān)聯(lián)

多狀態(tài)模型分析揭示了IR相關(guān)指標(biāo)在CMM不同進(jìn)展階段具有顯著差異化的作用。尤為值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)包括：

• 最強(qiáng)關(guān)聯(lián)在于從健康狀態(tài)進(jìn)展至T2D：每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，TyG-WHtR與T2D發(fā)生風(fēng)險增加81%（HR 1.81），顯著高于其與CHD（HR 1.10）或卒中（HR 1.08）的關(guān)聯(lián)。這表明IR在T2D的發(fā)病中扮演著尤為核心的角色。

• 從首個CMD進(jìn)展至CMM的關(guān)聯(lián)：IR相關(guān)指標(biāo)與CHD→CMM及卒中→CMM的進(jìn)展風(fēng)險關(guān)聯(lián)較強(qiáng)（如TyG-WHtR的HR分別為1.47和1.31），而與T2D→CMM的進(jìn)展關(guān)聯(lián)相對較弱。這可能提示，一旦T2D確立，后續(xù)多病進(jìn)展受IR之外多種因素（如血糖控制、病程、血管損傷累積等）的影響更大。

• 卒中關(guān)聯(lián)較弱：多個指標(biāo)（包括TyG、TyG-BMI、TyG-VAI和TG/HDL-C）與卒中發(fā)生無顯著統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，反映了卒中的病因異質(zhì)性，其發(fā)病機(jī)制可能更復(fù)雜，不僅限于代謝紊亂。

3.增量預(yù)測價值與中介機(jī)制

盡管IR相關(guān)指標(biāo)在傳統(tǒng)風(fēng)險因素模型基礎(chǔ)上提供了中等但顯著的增量預(yù)測價值（C-index從0.755提升至0.773），但其提升幅度相對有限，提示傳統(tǒng)臨床因素仍是CMM風(fēng)險預(yù)測的基石，但這些簡易指標(biāo)可作為有效的補(bǔ)充工具。

探索性中介分析表明，炎癥（如C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞計數(shù)）、肝臟（如ALT）和腎臟（如胱抑素C、尿酸）生物標(biāo)志物共同解釋了IR相關(guān)指標(biāo)與CMM之間11%至23%的關(guān)聯(lián)。其中，TyG-BRI和TyG-BMI的介導(dǎo)比例最高（分別達(dá)23.1%和22.0%），提示結(jié)合肥胖指標(biāo)的復(fù)合指數(shù)可能更全面地捕獲了IR相關(guān)多器官功能障礙的信息。

三、臨床實(shí)踐與研究展望

這項研究為MASLD患者的臨床管理提供了重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，具有以下幾個方面的臨床意義和研究價值。

1.簡易指標(biāo)助力MASLD患者風(fēng)險分層

本研究明確表明，在MASLD患者中，尤其是TyG-WHtR、TyG-WC和TyG-BMI等結(jié)合了中心性肥胖指標(biāo)的簡易IR替代指標(biāo)，能夠有效識別CMM高風(fēng)險個體。這些指標(biāo)完全基于常規(guī)體檢（血糖、血脂、身高、體重、腰圍）計算，成本極低、可及性高，特別適合在初級醫(yī)療保健和大規(guī)模社區(qū)篩查中應(yīng)用，以指導(dǎo)個體化預(yù)防策略。例如，對TyG-WHtR處于最高四分位數(shù)的MASLD患者，應(yīng)進(jìn)行更密切的CMM相關(guān)篩查（如糖耐量、冠脈鈣化評分等）和更積極的生活方式及藥物干預(yù)。

2.多狀態(tài)模型揭示干預(yù)窗口期

多狀態(tài)模型的發(fā)現(xiàn)為精準(zhǔn)預(yù)防提供了時間窗口證據(jù)：

• IR相關(guān)指標(biāo)對T2D的極強(qiáng)預(yù)測力：提示在MASLD患者中，IR相關(guān)指標(biāo)異常應(yīng)作為糖尿病前期篩查和強(qiáng)化生活方式干預(yù)的強(qiáng)力警示信號，預(yù)防T2D的發(fā)生可能是阻止CMM鏈條的關(guān)鍵早期步驟。

• IR對卒中風(fēng)險的較弱且不一致的關(guān)聯(lián)：提示在MASLD患者卒中預(yù)防中，除改善IR外，需同步關(guān)注并嚴(yán)格控制血壓、房顫等其他更重要的卒中危險因素。

• CHD/卒中后進(jìn)展為CMM的高風(fēng)險：對于已患CHD或卒中的MASLD患者，高IR相關(guān)指標(biāo)提示其進(jìn)展為多病狀態(tài)的風(fēng)險極高，需采取更全面的心血管-腎臟-代謝綜合管理策略。

  3. 機(jī)制探索與未來方向

盡管中介分析提示了炎癥、肝臟和腎臟損傷的潛在介導(dǎo)作用，但仍有近80%的效應(yīng)未被這些生物標(biāo)志物解釋，暗示其他機(jī)制（如氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、腸道菌群失調(diào)、表觀遺傳改變等）可能發(fā)揮重要作用。

四、研究局限性

本研究存在以下局限性：

• 觀察性研究設(shè)計：無法確立因果關(guān)系，結(jié)論需謹(jǐn)慎解讀。

• 單一時間點(diǎn)測量：IR相關(guān)指標(biāo)和生物標(biāo)志物僅在基線測量，無法反映其長期動態(tài)變化對CMM風(fēng)險的影響。

• MASLD定義的局限性：采用FLI指數(shù)而非影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)（如MRI-PDFF或超聲）定義肝脂肪變性，可能存在一定程度的分類偏倚，且無法區(qū)分單純性脂肪肝與代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。

• 人群代表性：UK Biobank參與者主要為歐洲裔白人，研究結(jié)論推廣至其他種族（如亞洲人群）時需謹(jǐn)慎。鑒于亞洲人群具有較低的BMI閾值即存在較高的代謝風(fēng)險，以及不同類型脂肪肝（如瘦型MASLD）的差異性，本研究結(jié)果在亞洲人群中的適用性尚待驗證，但所揭示的TyG相關(guān)指數(shù)尤其結(jié)合腰圍、腰高比的指標(biāo)，因與中心性肥胖高度相關(guān)，對中國人群的代謝風(fēng)險可能同樣甚至更具提示意義。

五、總結(jié)

總而言之，這項大規(guī)模前瞻性隊列研究明確證實(shí)，在MASLD患者中，多種IR相關(guān)簡易指標(biāo)與CMM的發(fā)生及階段特異性進(jìn)展顯著相關(guān)，為MASLD作為“系統(tǒng)性代謝疾病”的管理理念提供了有力證據(jù)。其中，TyG-WHtR、TyG-WC和TyG-BMI表現(xiàn)尤為突出，是極具前景的CMM風(fēng)險分層工具。未來研究應(yīng)致力于：①通過重復(fù)測量驗證IR相關(guān)指標(biāo)的長期變化模式對CMM風(fēng)險的影響；②納入更多種族（特別是亞洲人群）的驗證隊列；③整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（遺傳、代謝組、蛋白組）深入探索潛在機(jī)制并識別高效干預(yù)靶點(diǎn)；④開展前瞻性干預(yù)研究，評估基于IR相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險分層指導(dǎo)的干預(yù)措施（如生活方式或新型藥物如THR-β激動劑、GLP-1受體激動劑等）在MASLD人群中預(yù)防CMM的臨床獲益。

原文信息：Sun M, He Q, Wang Y, Yao J, Shen Y, Liu Z, Han Q. Associations of insulin resistance-related indices with the risk and progression of cardiometabolic multimorbidity in individuals with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a prospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2026 Jun 22. doi: 10.1186/s12933-026-03264-3. Epub ahead of print. PMID: 42324458.

轉(zhuǎn)載自：SteatoHepatology Pulse