上海
結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，且近年來呈現(xiàn)年輕化趨勢，它已成為50歲以下人群癌癥相關(guān)死亡的重要原因。對于結(jié)直腸癌患者而言，最致命的威脅來自腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。其中，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移靶點，約半數(shù)患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。
然而，在肝轉(zhuǎn)移患者內(nèi)部，生存預(yù)后也存在巨大差異。一類患者的腫瘤與健康肝組織間存在明顯邊界，五年生存率可達(dá)73%；另一類則被稱作“替換型”轉(zhuǎn)移，患者的癌細(xì)胞會直接浸潤并取代健康肝組織，他們的五年生存率驟降至44%以下。但什么條件會導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝轉(zhuǎn)移類型？這一直是困擾相關(guān)領(lǐng)域研究者的問題。
本周，《自然》雜志上發(fā)表的一項突破性研究提供了關(guān)鍵答案。研究團(tuán)隊首先分析了大量結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床樣本，他們發(fā)現(xiàn)患有脂肪肝的患者，其發(fā)生高侵襲性、“替換型”肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯著更高。研究表明，脂肪肝能夠主動重塑腫瘤微環(huán)境、驅(qū)動癌細(xì)胞向更惡性方向演化。
那么，脂肪肝究竟是如何“助紂為虐”的？
研究揭示了一條清晰的分子通路：在脂肪肝狀態(tài)下，肝細(xì)胞中堆積的過量脂肪酸會進(jìn)入癌細(xì)胞，并讓脂肪酸氧化過程更加活躍。這會隨后促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)MYC蛋白的乙酰化修飾。這種修飾顯著增強(qiáng)了MYC蛋白的穩(wěn)定性，使其在癌細(xì)胞中大量累積。
作為公認(rèn)的“癌基因”編碼蛋白，MYC激活了下游一系列促癌程序，其中尤為關(guān)鍵的是它上調(diào)了脯氨酸合成通路中的限速酶，導(dǎo)致脯氨酸大量生成。而脯氨酸正是膠原蛋白的核心組成成分，過多的膠原蛋白在腫瘤周圍沉積，構(gòu)建出一個結(jié)構(gòu)致密、利于癌細(xì)胞侵襲的微環(huán)境，最終促使癌細(xì)胞突破邊界、浸潤健康肝組織，形成致命的轉(zhuǎn)移灶。
簡而言之，脂肪肝既提供了促使癌細(xì)胞“變壞”的信號，又提供了腫瘤生長所需的材料。
圖片來源：123RF
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究人員開辟了多條治療干預(yù)的新路徑。借助患者來源樣本培養(yǎng)的腫瘤類器官，以及小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)無論是直接降解MYC蛋白、抑制脯氨酸合成酶活性，還是阻斷膠原蛋白的沉積，都能顯著抑制“替換型”轉(zhuǎn)移灶的形成和生長。
更重要的是，新研究有望為臨床上的腫瘤治療提供更清晰的建議。目前，已有靶向MYC的藥物進(jìn)入臨床試驗階段，但由于MYC在正常細(xì)胞中也有重要作用，需要精確篩選出合適的患者。而新研究則提示，伴有脂肪肝的肝轉(zhuǎn)移患者，可能是MYC抑制劑最有可能獲益的群體之一。另外，肝臟脂肪含量也可以作為一種檢測標(biāo)志物，醫(yī)生可以根據(jù)該標(biāo)志物水平更精準(zhǔn)地篩選臨床受試者。
作者指出，在現(xiàn)代生活方式下，脂肪肝已經(jīng)成為廣泛且不容忽視的健康問題。除了對肝臟的健康影響，研究確認(rèn)脂肪肝還能悄悄改變癌癥的進(jìn)程。未來，醫(yī)生或許可以先對患者的代謝健康進(jìn)行評估，然后再提供癌癥診療決策，這將有望進(jìn)一步提升癌癥治療效果、改善患者預(yù)后。
參考資料：
[1] Yiming Peng-Winkler et al, Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10686-2
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