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從術前到術后，ctDNA動態監測為胃癌復發風險評估與個體化治療提供全新視角。

胃癌是全球最常見且致死率較高的消化系統惡性腫瘤之一。根據 2022年的全球癌癥統計報告顯示，胃癌在所有腫瘤中發病率排名第五，死亡率則位居第四，每年約有97.8萬新發病例及66.9萬死亡病例 [1]。盡管近年來圍手術期治療和靶向/免疫治療的進展顯著改善了部分患者的預后，但局部進展期可切除胃癌仍具有高度的分子及臨床異質性，其復發率高、長期生存率低的問題依舊突出。傳統的病理分期與影像學評估難以充分反映殘余腫瘤負荷及微小殘留病灶（MRD），導致部分患者在術后短期內復發。循環腫瘤DNA（ctDNA）作為一種源自腫瘤細胞的無創分子標志物，能夠動態反映體內腫瘤負荷和分子殘留狀態。已有研究表明，圍手術期ctDNA監測在食管腺癌中表現出顯著的預后預測價值[2]。然而，在局部進展期可切除胃癌患者中，ctDNA動態變化與病理應答（如TRG分級）及復發風險的縱向關聯仍缺乏系統性證據。

近期

Nature Communications

研究設計

在研究設計方面，PLAGAST研究共納入62例局部進展期可切除胃或胃食管交界腺癌患者，所有患者均經病理確診并接受標準圍手術期治療。在新輔助治療前、治療中、治療后及術后MRD窗口期四個關鍵時間點采集血漿樣本，共獲得280份樣本用于縱向分析。ctDNA檢測采用基于全外顯子測序（WES）的個體化腫瘤知情（tumor-informed）檢測策略，通過比對腫瘤組織與外周血DNA識別特異突變位點，從而動態監測患者的分子殘留狀態。研究的主要終點為無復發生存期（RFS），次要終點包括總生存期（OS）、腫瘤回縮分級（TRG）及病理分期，以全面評估ctDNA動態變化與治療反應及復發風險之間的關聯。

圖1 PLAGAST研究納入患者及血漿樣本數量的流程圖

研究結果

▌ctDNA動態變化揭示治療過程中腫瘤負荷的演變趨勢

研究結果顯示，縱向ctDNA監測在局部進展期可切除胃或胃食管交界腺癌患者中的預后評估價值顯著優于傳統病理分期與影像學指標。整體分析表明，ctDNA陽性率隨治療進程逐步下降（新輔助治療前69.6%、新輔助治療中51.2%、新輔助治療后26.8%、術后MRD窗口期20%），反映出治療過程中腫瘤負荷的動態變化。

▌不同時間點ctDNA狀態與生存結局顯著相關

在不同時間點的ctDNA狀態與生存結局密切相關：新輔助治療中ctDNA陽性患者的復發風險較陰性者提升6倍（HR=6.17，P=0.002），新輔助治療后陽性者復發風險提升5倍（HR=5.26，P=0.001），而術后MRD陽性者的復發風險則高達近13倍（HR=12.94，P<0.0001）。多因素分析進一步證實，ctDNA狀態是影響患者無復發生存期和生存時間的最重要獨立因素，優于年齡、腫瘤部位等傳統臨床參數(P<0.001)。

▌ctDNA動態模式反映療效應答與復發風險

動態追蹤分析揭示了ctDNA變化與療效之間的緊密聯系。研究結果顯示，早期實現ctDNA陰轉的患者預后顯著更好；相反，在治療過程中ctDNA始終保持陽性的患者復發風險顯著升高（RFS HR=18.57，OS HR=16.06）。這部分患者多為病理TRG 4–5級的低應答人群，提示ctDNA未清除可作為療效欠佳和復發高風險的分子標志。

▌ctDNA與病理分期聯合細化風險分層

進一步的分層分析表明，術后ctDNA狀態可細化傳統病理評估的風險區分。即便在低病理分期（ypT1–3N0）中，ctDNA陽性患者依然表現出顯著不良結局，其中分期為ypT4且ctDNA陽性的患者預后最差（RFS HR=32.9，OS HR=90.76，P<0.0001），提示ctDNA信號可獨立預測復發風險。結合TRG結果進一步分析，ctDNA陽性且TRG4/5級的患者其RFS與OS顯著低于ctDNA陰性且TRG1/2/3級的患者（RFS HR=20.47，OS HR=23.62，P<0.001），提示ctDNA狀態在病理分級基礎上進一步提高了風險分層的準確性。值得注意的是，ctDNA檢測能在影像學復發前平均提前約6個月發現分子復發，為臨床早期干預提供時間窗口。

總結

本研究通過縱向多時間點 ctDNA監測，系統揭示了局部進展期可切除胃或胃食管交界腺癌患者在圍手術期的分子動態變化，證明了ctDNA可作為反映治療反應與復發風險的關鍵生物標志物。結果顯示，ctDNA陽性與顯著不良預后密切相關，新輔助治療早期ctDNA轉陰提示預后更好。在聯合TRG與病理分期（ypT/ypN）分析后，ctDNA仍展現出獨立且強效的預后價值。尤其在傳統病理難以區分的中低分期患者中，ctDNA可進一步細化風險分層，并在影像學復發前平均提前6個月發出分子預警，顯示出獨特的臨床潛力。盡管本研究仍存在樣本量有限、分析為回顧性、且未對ctDNA指導治療進行干預驗證等局限，但隨著前瞻性研究的持續推進，ctDNA檢測有望在未來實現圍手術期精準監測與個體化治療決策的常規化應用。

參考文獻：

[1]Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2]Ococks E, et al. Serial Circulating Tumor DNA Detection Using a Personalized, Tumor-Informed Assay in Esophageal Adenocarcinoma Patients Following Resection. Gastroenterology. 2021 Nov;161(5):1705-1708.e2.

[3]Zaanan A, et al. Longitudinal circulating tumor DNA analysis during treatment of locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the PLAGAST prospective biomarker study. Nat Commun. 2025 Jul 24;16(1):6815.

審批編號：CN-171187 有效期至：2026-11-07

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