胰腺癌因其發(fā)展迅速和治療難度極大被稱為"癌癥之王"。據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。胰腺癌難以根治的核心原因之一是腫瘤具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。換言之，腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞組成并非千篇一律。有些癌細(xì)胞會(huì)快速分裂、瘋狂生長；另一些則處于不活躍狀態(tài)，對(duì)包括化療藥物在內(nèi)的外界威脅幾乎完全不敏感。但同一個(gè)腫瘤內(nèi)部的癌細(xì)胞，是如何做出不同的生存選擇？

最近，發(fā)表在《細(xì)胞》（

Cell

自噬是細(xì)胞維持生存的一種機(jī)制。在營養(yǎng)匱乏時(shí)，細(xì)胞會(huì)選擇將內(nèi)部受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器回收，并提供能量。對(duì)于胰腺癌細(xì)胞來說，自噬是生存必不可少的生理過程。由于胰腺腫瘤所處區(qū)域氧氣稀缺、營養(yǎng)匱乏，為了在這種惡劣環(huán)境中存活，癌細(xì)胞不得不持續(xù)開啟自噬，依靠分解自身來避免死亡。

這對(duì)腫瘤本身也是一個(gè)棘手的問題，如果所有細(xì)胞都開啟自噬，腫瘤就無法長大；如果所有細(xì)胞都關(guān)閉自噬，它們就會(huì)在化療或營養(yǎng)短缺時(shí)全軍覆沒。癌細(xì)胞如何決定哪一部分來執(zhí)行自噬，哪一部分負(fù)責(zé)擴(kuò)增呢？

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，答案藏在癌細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中。ECM是填充在細(xì)胞之間的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，像腳手架一樣支撐著組織結(jié)構(gòu)。在胰腺癌中，由于強(qiáng)烈的纖維化反應(yīng)，ECM異常豐富，其中一種叫做層粘連蛋白（laminin）的成分格外突出。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員通過三維類器官培養(yǎng)技術(shù)，模擬了胰腺癌在體內(nèi)的生長環(huán)境。他們發(fā)現(xiàn)，那些緊貼ECM的癌細(xì)胞，自噬水平很低，分裂速度很快；而遠(yuǎn)離ECM、漂浮在營養(yǎng)匱乏區(qū)的癌細(xì)胞，則自噬水平很高。它們分裂緩慢，卻對(duì)化療藥物表現(xiàn)出極強(qiáng)的耐受性。

通過對(duì)癌細(xì)胞的分析，研究者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面的整合素α3（integrinα3）負(fù)責(zé)感知ECM中的層粘連蛋白。當(dāng)癌細(xì)胞的整合素α3接收到信號(hào)后，會(huì)通過細(xì)胞內(nèi)一系列分子來抑制自噬活動(dòng)，專注于分裂、生長。而遠(yuǎn)離ECM的癌細(xì)胞，由于無法得到ECM的刺激，則會(huì)選擇提升自噬，更能抵抗化療藥物。

研究者進(jìn)一步分析了現(xiàn)有抑制自噬藥物——羥氯喹的機(jī)制，過去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羥氯喹單獨(dú)使用時(shí)抗癌效果非常有限。如今，他們確認(rèn)了其中的原因：只有當(dāng)癌細(xì)胞處于高自噬水平時(shí)，羥氯喹才能發(fā)揮作用；而那些處于低自噬水平的細(xì)胞，對(duì)羥氯喹天然不敏感。

他們嘗試在腫瘤模型中抑制了整合素α3，切斷了癌細(xì)胞感知ECM的能力。結(jié)果幾乎所有癌細(xì)胞的自噬水平都被迫升高。此時(shí)再給予羥氯喹，癌細(xì)胞死亡率相比單獨(dú)使用提升了50%。

由于整合素α3在胰腺癌組織中高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)較低，這使其成為極具潛力的藥物靶點(diǎn)。研究者指出，通過改變細(xì)胞的自噬水平，減少耐藥性的后備細(xì)胞，有望成為治療胰腺癌的新手段。

參考資料：

[1] Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogenity of autophagic flux. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.202512.053

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