四川
衰老是一個復雜的生物學過程，其特征是生理機能逐漸衰退和器官功能障礙，從而增加患病風險并最終導致死亡。
過往研究表明熱量限制、衰老細胞清除劑及靶向通路藥物等措施可以發揮延緩衰老的作用。值得注意的是，這些干預措施都具有晝夜節律依賴性效應，凸顯出靶向晝夜節律鐘或為改善健康壽命的一個有前景的調控手段 。
生物鐘是一種內源性計時系統，它建立在轉錄-翻譯反饋環路之上，驅動細胞和組織特異性的節律性基因表達。
生物鐘振幅——振蕩峰谷的穩健性及其網絡同步性——會隨著年齡的增長在分子、生理和組織間層面下降，加劇功能障礙并損害體內平衡的恢復能力。然而，增強晝夜節律振幅發揮這些作用的機制尚不清楚。
2026年3月4日，來自北京師范大學、清華大學等單位的研究團隊在Cell雜志發表題為“Restoring circadian rhythms in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses aging biomarkers and extends lifespan in male mice”的文章。
該研究發現，給予3′-脫氧腺苷（3dA，又稱蟲草素）可增強下丘腦室旁核神經元的晝夜節律振幅，從而減輕衰老生物標志物，并延長小鼠壽命。
研究人員首先在Per2-dLuc U2OS 細胞中進行的高通量化學篩選，發現3dA 可誘導 0 型相位重置，并以時間依賴性方式增加晝夜節律振幅。藥代動力學研究表明，腹腔注射3dA后，其廣泛分布于下丘腦、血漿和肝臟，而口服給藥后分布極少。
隨后，研究人員在14-15月齡小鼠中評估了定時給予3dA治療的代謝效應，發現給藥18周后，小鼠的跑輪運動幅度持續增加。此外，3dA還改善了與年齡相關的代謝功能障礙，降低了體重增加、脂肪量和血漿脂質水平，同時改善了口服葡萄糖耐量和胰島素敏感性。
值得指出的是，3dA治療改善了老年小鼠的肌肉、認知和心臟功能，并延長了其約12%壽命。總的來說，限時3dA治療可增強運動節律振幅，提高全身代謝率，并改善心血管代謝和神經肌肉功能，從而延長健康壽命和總壽命。
緊接著，研究人員發現與年輕對照組（3-4個月）相比，老年小鼠（21個月）表現出炎癥標志物升高，而3dA處理降低了炎癥、血清和肝臟中8-羥基-2′-脫氧鳥苷（8-OHdG）、血清脂質過氧化以及老年小鼠肝臟中衰老相關 β-半乳糖苷酶的染色的水平，并降低表觀遺傳年齡。
轉錄組、激素和表觀遺傳學分析顯示，定時給予3dA后，PVN晝夜節律振幅顯著增加，而PVN特異性敲除RuvB樣ATPase 2（Ruvbl2）則通過消除3dA的益處，證實了其遺傳必要性。同樣，化學遺傳學方法激活PVN也能重現3dA的代謝和生理益處。
總而言之，這些發現表明PVN生物鐘是連接晝夜節律振幅與機體衰老的藥理學節點，提示靶向RUVBL2依賴的晝夜節律轉錄可以增強網絡同步性，并表明晝夜節律干預有望成為延緩衰老和延長老年雄性小鼠健康壽命的有效治療手段。
參考文獻：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00103-0
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