來源 | 醫(yī)脈通減重智庫

引言：長期以來，尿酸（UA）一直被視為嘌呤代謝的“終末廢棄物”，其水平升高通常被認(rèn)為是肥胖的伴隨結(jié)果。然而，由中國科學(xué)院、南京醫(yī)科大學(xué)及南京大學(xué)等機(jī)構(gòu)發(fā)表在《細(xì)胞·宿主與微生物》（Cell Host & Microbe）上的研究顛覆了這一認(rèn)知：肝臟產(chǎn)生的尿酸實際上是一種關(guān)鍵的內(nèi)分泌調(diào)控因子，它通過“肝-腸內(nèi)分泌軸”改變腸道菌群，直接增強(qiáng)腸道對脂肪的吸收，從而驅(qū)動肥胖的發(fā)生。

尿酸驅(qū)動肥胖的機(jī)制是什么？點擊下圖了解詳情

丟失的尿酸酶：人類進(jìn)化的“節(jié)儉”印記

在大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，尿酸酶（Uricase）能夠?qū)⒛蛩岱纸馀判梗蛊浔３衷谳^低水平。但在中新世中期的進(jìn)化中，人類及其近親靈長類由于基因突變永久丟失了尿酸酶的功能，這導(dǎo)致人類血清尿酸水平顯著高于其他物種。

科學(xué)家提出的“節(jié)儉基因”假說認(rèn)為，在食物匱乏的遠(yuǎn)古時代，高尿酸能增強(qiáng)血壓、促進(jìn)脂肪儲存，是生存優(yōu)勢的體現(xiàn)。但在能量過剩的現(xiàn)代，這種曾經(jīng)幫助祖先抵御饑餓的演化特征，卻成了誘發(fā)肥胖與代謝疾病的“歷史遺留問題”。這項研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒灒状螢檫@一演化猜想提供了分子機(jī)制層面的直接證明。

臨床數(shù)據(jù)的反直覺發(fā)現(xiàn)：糞便里的脂肪去哪了？

研究團(tuán)隊首先對兩個獨立的人類臨床隊列進(jìn)行了深度分析。數(shù)據(jù)證實，血清尿酸水平與BMI、血清甘油三酯呈現(xiàn)預(yù)料之中的正相關(guān)。然而，一個反直覺的細(xì)節(jié)引起了研究者的注意：尿酸水平越高的人，其糞便中的游離脂肪酸（FFA）含量反而越低。

這一發(fā)現(xiàn)暗示了一個明確的生物學(xué)過程：高尿酸的人并不是排泄掉更多的脂肪，而是將本應(yīng)隨糞便排出的脂肪“吸”回了體內(nèi)。這意味著尿酸可能在腸道脂肪吸收環(huán)節(jié)發(fā)揮了某種不為人知的“閥門”作用。

肝臟“總開關(guān)”：TIP60如何掌控尿酸合成

為了從源頭理清尿酸的產(chǎn)生，研究人員利用人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)（T2DKP數(shù)據(jù)庫）篩選出了與尿酸水平強(qiáng)相關(guān)的候選基因，其中TIP60（由KAT5基因編碼）脫穎而出。TIP60是一種乙酰轉(zhuǎn)移酶，在調(diào)節(jié)自噬、DNA修復(fù)和細(xì)胞命運中具有多樣功能。

實驗顯示，在肝細(xì)胞中特異性敲除TIP60的小鼠展現(xiàn)出了驚人的“抗肥特性”：在高脂飲食挑戰(zhàn)下，它們的肝臟尿酸合成顯著下降，體重增長緩慢，脂肪積聚減少，且沒有出現(xiàn)明顯的肝損傷。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，TIP60通過調(diào)節(jié)組蛋白H3K9的乙酰化水平（H3K9ac），直接作為“總開關(guān)”控制肝臟中AMPD2、GDA和XDH等尿酸合成酶的表達(dá)。當(dāng)這個開關(guān)被關(guān)閉，體內(nèi)尿酸水平下降，腸道的“吸脂能效”也隨之降低。

腸道菌群的“定向清洗”：被尿酸驅(qū)逐的益生菌

尿酸作為一種在肝臟合成并入血的分子，是如何影響腸道吸收的？研究團(tuán)隊通過抗生素清除實驗（ABX）和糞菌移植（FMT）實驗確認(rèn)，尿酸的促肥胖效應(yīng)完全依賴于腸道微生物群。

通過16S rDNA和宏基因組測序，研究者鎖定了一種關(guān)鍵的細(xì)菌——約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii）。在TIP60敲除（即低尿酸）的小鼠腸道中，約氏乳桿菌顯著富集；而在給這些小鼠補(bǔ)充尿酸后，該菌豐度迅速下降。

分子實驗揭示，尿酸對約氏乳桿菌具有直接的“毒性”作用。它并非廣譜殺菌，而是精準(zhǔn)干擾了約氏乳桿菌的肽聚糖生物合成，破壞了細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性。由于這種抑制作用具有特異性（對大腸桿菌等常見菌無效），尿酸實際上在腸道內(nèi)執(zhí)行了一場針對益生菌的“定向清洗”。

“吸脂制動器”的失效：PLA與PPARα的博弈

約氏乳桿菌為什么能抑制肥胖？研究團(tuán)隊通過非靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，約氏乳桿菌會分泌一種名為苯乳酸（PLA）的代謝產(chǎn)物。

PLA在腸道中扮演著“吸脂制動器”的角色。它作為一種內(nèi)源性抑制劑，能直接抑制腸上皮細(xì)胞中的PPARα信號通路。在正常生理狀態(tài)下，PLA通過抑制PPARα，下調(diào)了諸如Cd36、Fabp1等關(guān)鍵脂肪轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)，從而將脂肪吸收維持在合理水平。

然而，當(dāng)肝臟尿酸升高并“清洗”掉約氏乳桿菌后，腸道內(nèi)的PLA濃度驟降。這相當(dāng)于撤掉了吸脂通路的剎車，PPARα信號被釋放（脫抑制），大量脂肪轉(zhuǎn)運蛋白在腸粘膜表面“擴(kuò)編”，瘋狂吸收飲食中的脂肪分子，最終導(dǎo)致能量過剩和肥胖。

治療新前景：從納米顆粒到益生菌干預(yù)

這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)為肥胖和高尿酸血癥的同步治療開辟了三條極具潛力的路徑：

• 基因療法：研究者開發(fā)了裝載Tip60-siRNA的脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）。實驗證明，這種藥物能有效下調(diào)肥胖小鼠肝臟中的TIP60，降低尿酸并逆轉(zhuǎn)代謝綜合征，實現(xiàn)減重控糖。

• 益生菌補(bǔ)充：直接給肥胖小鼠灌胃約氏乳桿菌，可成功重建腸道生態(tài)，抑制脂肪過度吸收，減輕體重。

• 代謝物干預(yù)：在飲水中添加PLA，同樣能起到抑制脂肪吸收、緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖的作用。

結(jié)語

這項研究將尿酸從“代謝旁觀者”重新定義為“致病驅(qū)動者”，揭示了由“肝臟（TIP60）-尿酸-腸菌（約氏乳桿菌）-代謝物（PLA）-腸道（PPARα）”構(gòu)成的精妙軸線。這不僅解釋了為何痛風(fēng)或高尿酸患者往往伴隨頑固性肥胖，更告訴我們，想要減肥，或許不光要盯著卡路里，還得注意肝臟里那個控制尿酸合成的“隱藏閥門”。在未來，調(diào)節(jié)尿酸水平或精準(zhǔn)補(bǔ)充腸道代謝物，有望成為對抗肥胖這一全球性挑戰(zhàn)的新利器。

信源

[1]https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00181-2

[2]Tian C, Guo X, Wang D, et al. Uric acid promotes dietary lipid absorption through microbiome and metabolomic remodeling via a liver-gut endocrine axis [J]. Cell Host & Microbe, 2026, 34: 1-17. DOI: 10.1016/j.chom.2026.05.005.

責(zé)編｜Atai

封面圖來源｜視覺中國

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